一、肿瘤患者中肝炎病毒感染状况分析（论文文献综述）
郑亮[1]（2020）在《抗病毒干预对肺癌合并乙型肝炎病毒携带者化疗后肝功能的影响分析》文中进行了进一步梳理目的:探讨肺癌合并乙型肝炎病毒携带者在化疗的同时给予预防性抗病毒药物的效果,寻找可能治疗和预防肺癌合并乙型肝炎病毒携带者在化疗后发生乙肝病毒再激活和肝功能受损的有效药物,为避免化疗延迟或终止、改善患者预后提供临床价值。方法:选取经莱芜市人民医院住院、由病理学或细胞学检查确诊为肺癌、合并乙型肝炎病毒携带的80例患者为研究对象,按照不同治疗方法将其分为观察组和对照组2组,每组各40例。观察组患者在常规化疗前7天开始给予恩替卡韦0.5 mg口服,每日1次,一直到化疗结束后4周,对照组患者常规化疗前不给予抗病毒治疗,但出现肝功异常或乙肝病毒再激活后给予恩替卡韦及保肝药物治疗。分别比较两组患者在化疗2个周期及4个周期后的乙型肝炎病毒再激活发生率、肝功能受损程度的差异、化疗延迟或中断、化疗的毒性反应等指标变化。结果:化疗前观察组患者和对照组患者的血清ALT、AST及TBIL水平对比差异无统计学意义（t=0.160.56,P>0.05）。化疗2周期及4周期后,观察组患者和对照组患者的血清ALT、AST及TBIL水平均显着高于化疗前ALT、AST及TBIL水平（F=2.6415.27,P<0.05）,而观察组患者的血清ALT、AST及TBIL水平均显着低于对照组患者（t=2.145.31,P<0.05）,观察组患者中乙肝病毒再激活患者有2例（占5.0%）,对照组患者中乙肝病毒再激活患者有8例（占20.0%）。观察组患者的乙肝病毒再激活发生率显着低于对照组（χ2=4.200,P<0.05）。乙肝病毒再激活与HBV-DNA载量有关,当HBV-DNA≧105copis/ml容易发生乙肝病毒再激活,而与患者性别、肺癌的病理类型、临床分期无关。观察组患者中因Ⅲ、Ⅳ度肝功异常有化疗延迟或化疗中断情况发生的患者有3例（占8.6%）,对照组患者中因Ⅲ、Ⅳ肝功异常有化疗延迟或化疗中断情况发生的患者有9例（占25.7%）。观察组患者中化疗延迟或化疗中断情况的出现率显着低于对照组（χ2=3.621,P<0.05）。两组患者化疗的主要毒性反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、疲乏等,大多为2级以下,经对症支持治疗后可以恢复正常。结论:肺癌合并乙型肝炎病毒携带者化疗同时预防性应用抗病毒药物,能够减轻肝功能损伤程度,降低乙型肝炎病毒再激活发生率。
郝新[2]（2020）在《同种异体肺移植术后乙型肝炎病毒再激活的回顾性研究》文中进行了进一步梳理背景:据报道,乙型肝炎病毒（HBV）再激活常见于接受化学疗法或免疫抑制疗法的血液恶性肿瘤或器官移植患者。关于肝移植术后HBV再激活的病例有较多学者关注,而同种异体肺移植受者的HBV再激活事件,研究及关注不多,特别是在以HBV感染率较高的中国。方法:本研究纳入自2013年11月1日至2017年12月31日在广州医科大学附属第一医院接受同种异体肺移植患者,共102例。收集人口统计学特征、HBV病毒学特征、免疫抑制治疗方案、随访时间和死亡率。按HBV再激活与否分组,进行统计分析。结果数据包括HBV再激活率、HBV再激活影响因素、患者生存率及无复发生存率。结果:中位随访时间为39.2（33.8-44.5）个月。研究结果表明,102例患者中HBsAg阳性（n=8）和HBsAg阴性（n=94）,HBcAb阳性（n=90）和HBcAb阴性（n=12）,共7例（6.9%）患者在同种异体肺移植术后出现HBV再激活。结果显示,HBV再激活组与非再激活组相比,受体糖尿病（OR=14.112 P=0.009）及受体HBsAg（0R=16.529 P=0.006）是肺移植术后出现HBV再激活的危险因素。合并糖尿病（p<0.001）及受体HBsAg阳性（p=0.005）的患者,肺移植术后无复发生存率短于无合并上述基础病患者。结论:1、现症与既往HBV感染患者接受同种异体肺移植手术,并采用免疫抑制药物治疗,可发生HBV再激活。2、糖尿病、受体的HBsAg阳性是肺移植术后出现HBV再激活的危险因素。
雷丽萍[3]（2019）在《基于HBV感染状况的肝内胆管细胞癌分期系统研究》文中研究表明研究背景和目的:准确的肿瘤分期系统不仅可以判断患者的预后、帮助患者制定最佳的治疗方案,同时有助于研究者交流信息以及设计相对标准的临床试验研究。然而,遗憾的是,尽管目前关于肝内胆管细胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）的预后分期系统有数种,但均未得到广泛认可,主要原因可能与ICC危险因素存在明显的地区差异性相关。慢性HBV感染是我国ICC的最主要危险因素,HBV相关性ICC与其他因素所致的ICC不仅具有不同的临床病理学特征,而且具有不同的预后危险因素和预后,所以根据HBV感染状况分别建立ICC的分期系统,或许更为合理,目前未见报道。因此,本研究将基于HBV感染状况,分别建立ICC预后分期系统,探讨其临床应用价值。研究方法:本研究首先回顾性分析2005.07至2015.06在东方肝胆外科医院行R0或R1切除、且病理证实为ICC患者（初始组）的临床病理学以及生存信息。根据HBV感染状况分为HBV相关性ICC组（H组:血清学HBsAg阳性或/和血清HBV DNA阳性或/和组织学HBsAg阳性）与非HBV相关性ICC组（NH组）,用Kaplan-Meier生存分析法计算各组的生存时间（log-rank检验）,用COX比例风险回归模型分别分析影响各组ICC患者预后的独立危险因素,并根据独立危险因素建立各自预后分期系统（即H分期系统、NH分期系统）。然后,采用前瞻性研究,在验证组（2015.07至2017.07东方肝胆外科医院同类ICC患者）中验证两个ICC预后分期系统的有效性。进一步用线性趋势卡方检验（linear trendχ2 test）、C指数（C-index）和AUC即受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）下面积分别评估两个预后分期系统对ICC患者预后的预测能力。并与第7版、第8版AJCC/UICC ICC分期系统以及我科前期基于临床病理学建立的简化ICC分期系统（简称NMU分期系统）比较。结果:初始组共纳入1019例ICC患者,其中,男性662例（65.0%）,女性357例（35.0%）,男:女=1.85:1,中位年龄57（IQR 49-64）岁,无瘤生存时间为6.11个月,术后1年、3年、5年复发率分别为73%、83%、87%。中位生存时间（Median Survival Time,MST）是16.10个月,术后1年、3年、5年生存率分别为52%、27%、18%。在这1019例初始组ICC患者中,HBV相关性ICC患者共有450例（44.2%）,非HBV性ICC患者共有569例（55.8%）。（1）HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为7.26个月,术后1年、3年、5年的复发率分别为67%、79%和84%。MST是17.73个月,术后1年、3年、5年生存率分别为54%、30%和21%。单因素分析发现:肝内胆管结石（P=0.005）,术前血清AST>37U/L（P<0.001）,血清Pre-ALB<170mg/L（P<0.001）,血清γ-GGT>61U/L（P<0.001）,血清AKP>129U/L（P<0.001）,血清AFP>20μg/L（P=0.002）,血清CEA>10μg/L（P<0.001）,血清CA19-9>39U/ml（P<0.001）,多发肿瘤（P<0.001）,肿瘤直径≥5cm（P<0.001）,血管侵犯（P<0.001）,区域淋巴结转移（P<0.001）,直接侵犯和或局部肝外转移（P<0.001）与ICC术后患者预后不良密切相关,进一步COX比例风险回归模型多因素分析发现:术前血清AFP>20μg/L（HR 1.307;95%CI 1.002-1.705）、血清CEA>10μg/L（HR 1.450;95%CI 1.011-2.080）、血清CA19-9>39U/ml（HR 1.381;95%CI 1.089-1.750）、多发肿瘤（HR 1.556;95%CI 1.228-1.970）、肿瘤直径≥5cm（HR 1.385;95%CI 1.049-1.828）、血管侵犯（HR 1.774;95%CI 1.360-2.314）、区域淋巴结转移（HR 1.742;95%CI 1.284-2.363）是影响ICC术后患者生存独立的危险因素。采用上述7个独立预后因素,建立H分期系统,分期定义如下:I期:不符合任何一个上述因素;II期:符合1个上述因素;III期:符合2、3个上述因素;IV期:符合4个或4个以上上述因素。在初始组HBV相关性ICC患者中,H分期系统从I期至IV期的MST依次为60.00个月、37.50个月、14.21个月和8.07个月;切除术后1年生存率分别为90%、76%、48%和21%;3年生存率分别为66%、49%、21%和3%;5年生存率分别为51%、37%、11%和2%。与NMU分期系统以及第7版、第8版AJCC分期系统相比,H分期系统预测ICC患者预后准确性最高（C指数、AUC和linear trendχ2 test值分别为0.703、0.787和89.383）。（2）非HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为5.76个月,术后1年、3年、5年的复发率分别为77%、87%和88%。MST是14.95个月,术后1年、3年、5年的生存率分别为50%、25%和16%。单因素分析发现:肝内胆管结石（P<0.001）,术前血清PLT>300E+09/L（P=0.001）,血清AST>37U/L（P=0.044）,血清PreALB<170mg/L（P<0.001）,血清γ-GGT>61U/L（P<0.001）,血清AKP>129U/L（P<0.001）,血清CEA>10μg/L（P<0.001）,血清CA199>39U/ml（P<0.001）,多发肿瘤（P<0.001）,肿瘤直径≥5cm（P<0.001）,血管侵犯（P=0.009）,神经侵犯（P=0.046）,区域淋巴结转移（P<0.001）,直接侵犯和或局部肝外转移（P<0.001）与ICC术后患者预后不良密切相关,进一步COX比例风险回归模型多因素分析发现:肝内胆管结石（HR 1.534;95%CI 1.133-2.078）、血清PLT>300E+09/L（HR 1.519;95%CI 1.017-1.704）、血清Pre-ALB<170mg/L（HR 1.758;95%CI 1.189-1.939）、血清CEA>10μg/L（HR 1.731;95%CI 1.355-2.211）、血清CA19-9>39U/ml（HR 1.510;95%CI 1.214-1.878）、多发肿瘤（HR 2.002;95%CI 1.633-2.454）、区域淋巴结转移（HR 1.565;95%CI 1.257-1.950）是影响ICC术后患者生存独立的危险因素。采用上述7个独立预后因素,建立NH分期系统,分期定义同上。在初始组非HBV相关性ICC患者中,NH分期系统从I期至IV期的MST依次为60.00个月、23.50个月、10.08个月、6.64个月;切除术后1年生存率分别为92%、66%、32%和19%;3年生存率分别为64%、32%、10%和3%;5年生存率分别为61%、23%、4%和2%。与NMU分期系统以及第7版、第8版AJCC分期系统相比,NH分期系统预测ICC患者预后准确性最高（C指数、AUC和linear trendχ2 test值分别为0.710、0.810和120.187）。验证组共纳入434例ICC患者,其中,男性:265例（61.1%）,女性:169例（38.9%）;男:女=1.57:1,中位年龄为60（IQR 51-66）岁,无瘤生存时间为6.90个月,术后患者1年、3年复发率分别为68%和87%。MST是25.10个月,术后1年、3年生存率分别为64%、40%。在这434例ICC患者中,HBV相关性ICC患者共有149例（34.3%）,非HBV性ICC患者有285例（65.7%）。（1）HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为6.40个月,术后1年、3年的复发率分别为67%和84%。MST是26.64个月,术后1年、3年生存率分别为63%、47%。在验证组HBV相关性ICC患者中,H分期系统I期至IV期ICC患者1年生存率分别为93%、84%、53%和20%;3年生存率分别为81%、75%和34%。与NMU分期系统以及第7版、第8版AJCC分期系统相比,H分期系统预测ICC患者预后准确性仍最高（C指数、AUC和linear trendχ2 test值分别为0.777、0.800和42.338）。（2）非HBV相关性ICC组:无瘤生存时间为7.18个月,术后1年、3年的复发率分别为69%和87%。MST是24.2个月,术后1年、3年的生存率分别为64%、37%。在验证组,非HBV相关性ICC患者中,NH分期系统I期至IV期ICC患者1年生存率分别为92%、73%、54%和21%;3年生存率分别为66%、43%和25%。与第7版、第8版AJCC分期系统相比,NH分期系统预测ICC患者术后预后的准确性仍高于第7版、第8版AJCC分期系统。尽管与NMU分期系统相比,NH分期系统的AUC和linear trendχ2 test值低于NMU分期系统（NH分期系统和NMU分期系统的AUC和linear trendχ2 test值分别为0.722和45.668,0.730和49.371）,但C指数（0.729）高于NMU分期系统（0.725）,故不能确定NH分期系统预测ICC患者术后预后的能力是否高于NMU分期系统。结论:与第7版、第8版AJCC/UICC ICC分期系统相比,基于HBV感染状况的ICC分期系统或许能更加准确、有效的预测ICC术后患者的生存情况。新的分期系统是否优于NMU分期系统,仍需要进一步扩大样本、多中心验证。
廖锡文[4]（2019）在《乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT，AST变化相关的单核苷酸多态性特征筛查及验证》文中进行了进一步梳理研究内容:本研究分为五部分进行研究:1.乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT,AST变化的临床病理特征和预后分析及全外显子单核苷酸多态性特征筛查。2.乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT,AST变化的候选单核苷酸多态性位点高尔基体SNAP受体复合物成员 2（golgi SNAP receptor complex member 2,GOSR2）-rs 197922 的二期队列验证。3.基于全基因组数据集对GOSR2基因在原发性肝细胞癌中的临床应用价值及分子机制研究.4.乙肝相关性原发性肝细胞癌GOSR2表达水平和rs197922的临床病理特征及预后分析。5.GOSR2基因在原发性肝细胞癌中的生物学功能鉴定及其在正常肝细胞系中与ALT,AST的调控关系研究。目的:本研究尝试通过GWAS方法对广西乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT,AST变化的全外显子单核苷酸多态性特征进行筛查,并分析其临床病理特征和预后。材料方法:收集49例在广西医科大学第一附属医院行肝切除术的乙肝相关性原发性肝细胞癌患者,且术后行TACE术。根据患者TACE术前和术后ALT和AST的变化进行分组,对这些患者癌组织进行全外显子芯片扫描并进行全外显子关联分析。结果:根据患者TACE术前和术后ALT和AST的变化进行全外显子关联分析,我们筛选了 1247个P<0.05的候选SNPs位点。通过ICSNPathway分析我们共鉴定出17个具有影响通路改变的SNPs位点（包括rs75387493,rs2271683,rs1 1768465,rs8207,rs28365927,rs1344642,rs1863704,rs10160013,rs4036,rs2235324,rs17183814,rs7973658,rs34550074,rs3740168,rs197922,rs3 790525,rs41309181）,发现了 4条 SNP-Gene-Pathway的调控机制。通过生物信息学分析,利用GeneMANIA在线分析工具发现这些17个候选SNPs位点所在的基因与ALT和AST的编码基因具有共表达互作关系。通过GTEx数据库发现这17个SNPs中的高尔基体SNAP受体复合物成员 2（golgi SNAP receptor complex member 2,GOSR2）-rs197922在肝脏等多个正常组织中具有表达数量性状基因座关系。结论:本研究筛选出17个潜在具有SNP-Gene-Pathway调控潜力的SNPs,其中GOSR2-rs 197922位点可能参与调控血清ALT和AST。目的:本研究通过收集独立于一期GWAS队列的乙肝相关性原发性肝细胞癌患者进行全外显子关联分析结果的二期队列验证。材料方法:本研究收集于2014年至2017年在广西医科大学第一附属医院肝胆外科行肝脏肿瘤切除手术且术后行TACE术的乙肝相关性原发性肝细胞癌患者的癌组织,通过Sanger法对这些患者进行高尔基体SNAP受体复合物成员 2（golgi SNAP receptor complex member 2,GOSR2）-rs197922位点进行基因分型,分析候选位点与TACE术前术后血清ALT和AST变化的关系。结果:二期验证队列共纳入88例乙肝相关性原发性肝细胞癌接受肝切除术后行TACE治疗的患者,其中rs197922位点的基因型分布如下:AA基因型23例,AG基因型43例和GG基因型22例。通过卡方检验和Ligistic回归分析,我们未能观察到rs197922基因型分布与乙肝相关性原发性肝细胞癌患者肝切除术后接受TACE治疗后血清ALT和AST的变化相关。结论:由于纳入二期验证队列的乙肝相关性原发性肝细胞癌患者TACE化疗药物方案的改变,我们未能观察到rs197922位点的基因型与TACE术后ALT和AST水平变化显着相关。目的:本研究的目的是基于GEO和TCGA数据库中原发性肝细胞癌的全基因组数据集对高尔基体SNAP受体复合物成员2（golgi SNAP receptor complex member 2,GOSR2）基因的临床意义进行探索,及利用生物信息学方法对该基因在HCC中的分子机制进行分析。材料与方法:本研究分别纳入GSE14520和TCGA的212个和370个原发性肝细胞癌患者。通过诊断ROC和生存分析探索GOSR2基因的临床应用价值。随后基于全基因组数据对GOSR2进行差异表达基因、共表达基因和基因集富集分析等生物信息学方法探索其潜在的分子机制。结果:通过GSE14520和TCGA队列的验证,我们发现GOSR2基因在原发性肝细胞癌癌组织中表达量上调,高表达GOSR2基因的原发性肝细胞癌患者具有较短的无复发生存时间和总生存时间。通过比较高、低表达GOSR2基因的原发性肝细胞癌患者之间的全基因组表达谱数据,筛选两组之间的差异表达基因和进行基因集富集分析,以及GOSR2的共表达基因,以及通过生物信息学方法进行富集发现GSOR2可能通过调控细胞增殖、周期、NF-kB和Wnt等信号通路参与原发性肝细胞癌生物学行为的调控。结论:GOSR2可能具有作为原发性肝细胞癌诊断和预后生物标志物的潜力。其生物学功能可能涉及细胞增殖和周期等信号通路的调控。目的:本研究通过评估高尔基体SNAP受体复合物成员2（golgi SNAP receptor complex member 2,GOSR2）免疫组化表达量和rs197922的基因型分布探索他们作为乙肝相关性原发性肝细胞癌生物标志物的潜在临床应用价值,同时分析rs197922在乙肝相关性原发性肝细胞癌中的表达数量性状基因座（expression Quantitative Trait Loci,eQTL）特性。材料方法:本研究通过免疫组化方法对乙肝相关性原发性肝细胞癌患者的癌组织进行GOSR2基因的免疫组化染色,以及对rs197922位点进行基因分型,比较不同GOSR2基因表达量和不同rs197922基因型患者之间的临床病理特征和预后差异。结果:本研究纳入342例广西乙肝相关性原发性肝细胞癌患者,通过多因素生存分析比较,我们发现GOSR2基因免疫组化阴性和阳性染色患者的无瘤生存和总体生存时间的差异未达到统计学显着性。但是,我们发现rs197922位点的基因型在非根治性切除等亚组的原发性肝细胞癌患者中与预后显着相关。结论:本研究中我们观察到GOSR2基因免疫组化表达水平与乙肝相关性原发性肝细胞癌患者预后无关,但是我们发现到rs197922基因型分布在特定的乙肝相关性原发性肝细胞癌亚组中具有作为预后分子标志物的潜力。目的:本研究通过在肝癌细胞株中沉默高尔基体SNAP受体复合物成员2（golgi SNAP receptor complex member 2,GOSR2）基因探索其在原发性肝细胞癌中的生物学功能,并探索其在正常肝细胞中在TACE化疗药干预的条件下与ALT和AST的调控关系。材料方法:利用小干扰RNA（Small interfering RNA,siRNA）技术在肝癌细胞株（MHCC-97H,Hep-G2和HCC-M）和正常肝细胞株（HL-7702）中沉默GOSR2基因,通过Western Bllot,RT-PCR,细胞划痕、增殖、侵袭等实验验证GOSR2生物学功能。通过化疗药物（5-氟尿嘧啶,吡柔比星,顺铂和洛铂）干预探索GOSR2在正常肝细胞株中与ALT和AST的调控关系。结果:通过WB,RT-PCR验证siRNA在细胞株中的沉默GOSR2的效果,并通过细胞划痕、增殖、侵袭等实验证实在肝癌细胞株中抑制GOSR2基因的表达可以显着抑制肝癌细胞的迁移、增殖和侵袭能力。在正常肝细胞株中沉默GOSR2基因表达,我们未观察到经化疗药物干预后正常肝细胞株分泌ALT和AST有明显变化。结论:本研究证实GOSR2基因在肝细胞癌中可能起着一个癌基因的角色,但本研究并未观察到其表达量的变化与ALT和AST在正常肝细胞株中经化疗药干预后存在显着的直接调控关系。
FRELISKA LAZUARDI[5]（2019）在《小于5cm的肝细胞肝癌局部切除术后辅助性经导管动脉化疗栓塞》文中研究表明背景:术后辅助经导管动脉化疗栓塞术（TACE）有利于延长生存期,减少肿瘤复发。但对小肝癌的影响尚不清楚。我们的目的是回顾性分析肿瘤小于5cm的患者肿瘤切除术后再行辅助性TACE的无瘤生存情况。方法:本研究纳入2014年1月至2016年12月行肝切除术的肝癌患者307例。其中172例患者仅行手术治疗（A组）,135例患者行手术切除后辅助性TACE治疗（B组）。倾向评分匹配（PSM）分析用于最小化两组之间的基线差异。比较两组间的无瘤生存期（DFS）,采用Cox比例风险模型预测复发因素。结果:PSM 前,A 组 1、2、3 年 DFS 分别为 90.1%、83.3%、75.3%;B 组 1、2、3年 DFS 分别为 85.2%、73.9%、68.1%（P=0.286）。PSM 后,A 组 1、2、3 年 DFS分别为 90.3%、80.8%、71.9%,B 组 1、2、3 年 DFS 分别为 89.2%、77.8%、71.3%（P=0.791）。在亚组分析中,患者表现为微血管侵犯（MiVI）,PSM前A、B组1、2、3 年 DFS 分别为 77.8%、77.8%、77.8%和 70%、70%、47.3%（P=0.491）。PSM后 A、B 组 1、2、3 年 DFS 分别为 71.4%、71.4%、71.4%和 100%、100%、50%（p=0.440）。Cox比例风险模型认定肿瘤大小≥3cm是复发相关因素。结论:辅助性TACE治疗不能改善肿瘤大小小于5cm的肝癌患者的DFS。
周菊,张艳梅,兰青[6]（2014）在《肿瘤患者中肝炎病毒感染情况分析》文中研究说明目的:检测肿瘤患者中肝炎病毒的感染情况,探讨肿瘤与肝炎病毒感染的相关性,为临床防治提供参考。方法:对笔者所在医院2012年1月-2013年12月收治的656例肿瘤患者进行检测,了解HBV、HCV的感染情况,并对结果进行统计分析。结果:患者罹患肿瘤的主要类型为肝癌、肺癌、胃癌等;感染发生率为54.3%（356/656）,其中40.2%为HBV感染,9.1%为HCV感染,4.9%为HBV/HCV混合感染,肝癌合并感染的比例最高;出现肿瘤及感染主要集中在45岁以上的群体。结论:肿瘤与肝炎病毒感染具有一定的相关性,与患者的年龄、肿瘤类型有关,临床治疗时应结合患者的实际情况综合考虑。
陈伊明[7]（2014）在《拉米夫定及恩替卡韦预防B细胞非霍奇金淋巴瘤化疗后乙型肝炎病毒再激活的疗效对比研究》文中认为[目的]对比研究拉米夫定及恩替卡韦在预防和治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者接受利妥昔单抗联合化疗期间出现HBV再激活的有效性。[方法]2005年3月至2013年12月于我科住院治疗的109例接受利妥昔单抗联合化疗合并HBV感染的B-NHL患者。其中接受拉米夫定治疗患者79例,恩替卡韦治疗患者30例。所有患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）均为阳性。在化疗开始前1周开始接受拉米夫定或恩替卡韦治疗,疗程至化疗结束后6个月。回顾性分析两组患者化疗后HBV再激活的发生率、肝损伤发生率及病死率。12例患者接受了长期的利妥昔单抗维持性化疗,维持治疗的方法为巩固治疗结束后每3个月接受1次利妥昔单抗治疗,持续2年时间。使用SPSS 17.0软件进行统计分析,计数资料采用Pearson x2检验,当理论频数T<1时,则采用确切概率法检验;计量资料采用单样本分析的t检验或u检验;HBV相关肝炎的危险因素采用单变量因素分析和逐步逻辑回归法进行分析;P<0.05为差异具有统计学意义。[结果]两组患者在性别、年龄、疾病分期、国际预后指数（IPI）评分、化疗前血清谷丙转氨酶（ALT）基础水平、HBV-DNA值及利妥昔单抗使用疗程方面,均无统计学差异。两组患者相比恩替卡韦组患者有较低的HBV再激活率分别为（10.0%vs 31.6%,P=0.026）;肝功能损伤发生率（6.7%vs27.8%,P=0.019）;HBV相关肝炎发生率（3.3%vs 24.1%,P=0.012）;化疗中断发生率（3.3%vs 22.8%,P=0.021）,差异均有统计学意义（P<0.05）;两组患者的病死率分别为（0 vs2.5%,P=1.000）,虽然恩替卡韦组患者病死率相对较低,但差异无统计学意义（P>0.05）。拉米夫定组患者治疗后,有3例（3.8%）发生了 YMDD变异,分期为Ⅰ-Ⅱ期的B-NHL患者中,有2例发生了 HBV相关肝炎,Ⅲ-Ⅳ期患者中,有18例发生了 HBV相关肝炎。12例接受了利妥昔单抗长期维持性化疗,拉米夫定组患者9例,恩替卡韦3例。拉米夫定6例（66.7%）出现了 HBV激活,恩替卡韦组均未出现HBV激活。[结论]恩替卡韦相较于拉米夫定在预防治疗B-NHL化疗期间HBV激活上,具有更好的疗效;特别是对于分期较晚的B-NHL患者,恩替卡韦可作为首选药物。
封晓[8]（2021）在《乙型病毒性肝炎的感染对淋巴瘤的发病、治疗和预后关系的临床研究》文中提出目的:淋巴瘤为一大类起源于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤,多发生于免疫功能异常或者免疫缺陷的人群。有研究表明弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）患者合并乙型病毒性肝炎感染率较高。本研究系统分析乙型病毒性肝炎感染与淋巴瘤病理类型和临床预后之间的关系。方法:回顾性分析2010年1月至2020年10月于陕西省人民医院收治的742例淋巴瘤患者,分析淋巴瘤患者的乙型病毒肝炎的感染率,乙型病毒感染与淋巴瘤类型的关系、治疗不良反应的影响包括肝功能的影响,以及淋巴瘤预后的影响。生存期（Overall survival,OS）随访时间截止到2020年12月。利用SPSS 26.0统计软件分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1、742例淋巴瘤中非霍奇金B细胞占72.1%（535/742）,其中DLBCL患者占43%（319/742）,非霍奇金NK/T细胞22.5%（167/742）。2、分析了516例有乙肝病毒感染相关详细资料的患者,其中HBV未感染组（全阴组和仅HBs Ab阳性）占51.2%（264/516）,现症感染组（HBs Ag阳性）12%（62/516）,既往感染组（HBs Ag阴性HBc Ab阳性）36.8%（190/516）。3、年龄（≥60岁）（χ2=11.725,P=0.001）、脾脏受累情况（χ2=4.276,P=0.039）与HBV感染（现症感染和既往感染）差异有统计学意义。4、6.7%（17/252）（现症感染和既往感染）在治疗中出现了HBV的激活,其中70.6%（12/17）为现症感染者,仅29.4%（5/17）为既往感染者。HBV激活的17例中76.5%（13/17）在观察期内死亡,69.2%（9/13）为淋巴瘤相关死亡,30.8%（4/13）为乙肝进展死亡。5、在接受系统化疗的405例淋巴瘤中存在HBV感染患者更易出现肝功能损害（HBV未感染和HBV感染分别为52.6%和57.6%,P=0.012）。这种结果也发生在293例接受系统化疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma,NHL）（HBV未感染和HBV感染分别为46.1%和56.6%,P=0.009）和178例接受系统化疗的DLBCL（HBV未感染和HBV感染分别为42.0%和59.8%,P=0.027）,提示化疗中两组肝功能损伤差异有统计学意义。6、在治疗中4.8%（3/62）（HBs Ag阳性）进展为乙肝进展为重型肝炎,3.2%（2/62）转化为原发性肝癌症,4例相关死亡,HBs Ag阳性导致6.5%（4/62）患者死亡,HBs Ag阴性患者治疗中仅有1例0.2%（1/454）进展为肝癌后死亡。7、516例淋巴瘤患者中位生存期61月,无HBV感染患者的中位生存时间为84月,较HBV感染患者生存期49月延长（P=0.022）。进行病理分型发现,B-NHL患者HBV现症感染组生存期32月明显低于既往感染组和HBV未感染组（二者分别为65月和69月,P=0.007和P=0.004）。现症HBV感染DLBCL患者生存期12月明显低于未感染HBV者生存期66月（P<0.001）,亦与HBV既往感染者的生存期差异有统计学意义（P=0.001）。8、单因素分析显示,男性、临床分期程度（Ⅲ/Ⅳ）、化疗中肝功能损伤与预后差有关。Cox多因素分析显示,年龄≥60岁、男性、临床分期程度（Ⅲ/Ⅳ）、化疗中肝功能异常是影响HBV淋巴瘤患者的独立预后因素。结论:1、48.8%（252/516）淋巴瘤患者合并乙型病毒性肝炎感染,其中现症感染占12%（62/516）;淋巴瘤患者更易感染乙型病毒性肝炎（包括HBs Ag（+）和HBc Ab（+））,提示HBV在淋巴瘤的发病中可能起一定的作用。2、合并乙型病毒性肝炎感染的淋巴瘤患者年龄更大,脾脏更易受累,化疗中转氨酶升高发生率更高。3、合并乙型病毒性肝炎感染的淋巴瘤患者,在治疗过程中,可能会导致乙肝病毒的激活,也会增加乙肝相关的病死率。4、合并乙型病毒性肝炎感染是淋巴瘤患者预后不良因素之一。尤其现症感染是包括DLBCL在内的B-NHL的不良预后因素。
王婧雯[9]（2021）在《MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究》文中研究指明第一部分慢性乙型肝炎患者PBMCs中IFNAR启动子甲基化对MDM2表达的影响及与氧化应激关系研究研究背景乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持续的感染是世界性的公共卫生问题,全球至少有2.57亿人有慢性HBV感染。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）会对肝脏造成损伤,随着疾病的发展会导致肝硬化甚至是肝癌,因此对CHB进行及时有效的治疗显得尤为重要。Ⅰ型干扰素（interferon,IFN）是治疗CHB的一线药物。Ⅰ型IFN与细胞膜表面的Ⅰ型干扰素受体（type Ⅰ interferon receptor,IFNAR）的亚基IFNAR1和IFNAR2结合,形成异二聚体配体受体复合物,激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子1（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 1,JAK/STAT1）信号通路,产生抗病毒蛋白发挥抗病毒作用。Ⅰ型IFN还可以通过STAT1使MDM2转录下调来诱导p53蛋白的稳定以发挥抗病毒的作用。STAT1既是Ⅰ型IFN信号转导所必需的,同时也可以负调控鼠双微体2（mouse double minute-2,MDM2）,p53的降解和反式激活受到MDM2调控,抑制了 p53的表达作用。JAK/STAT1途径激活后,STAT1表达升高抑制了 MDM2的表达,p53表达增加增强了 Ⅰ型IFN抗病毒信号并促进HBV病毒感染细胞的凋亡,抑制HBV在细胞中的复制,发挥p53的先天抗病毒免疫作用。表观遗传学中有一类是DNA甲基化,是一种对DNA的化学修饰。DNA甲基化是在DNA甲基转移酶作用下获得甲基基团,进而在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。氧化应激是机体氧化状态和抗氧化状态的动态平衡被打破,更倾向于氧化状态。有研究指出氧化应激会引起表观遗传学改变,这可能与CHB的发生和发展有关。现在尚未有关于CHB患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中IFNAR和MDM2启动子甲基化状态及与氧化应激关系的研究。研究目的1.明确 CHB 患者和健康志愿者（healthy controls,HCs）PBMCs 中 IFNAR和MDM2启动子甲基化状态。2.明确CHB患者和HCs的PBMCs中IFNAR mRNA和MDM2 mRNA表达水平。3.研究CHB患者PBMCs中的INFAR启动子甲基化对MDM2 mRNA相对表达量的影响。4.研究CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化与氧化应激之间的关系。研究方法本研究共纳入169例研究对象,其中CHB患者148例,HCs 21例,于2014年1月到2016年10月在山东大学齐鲁医院肝病科入组。CHB的纳入标准按照 2009 年美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发布的《乙型肝炎指南》,乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性时间至少6个月。甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）被用来检测 PBMCs 中IFNAR和MDM2启动子甲基化状态。实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time PCR,RT-qPCR）检测 IFNAR mRNA 及 MDM2 mRNA 的相对表达量。酶联免疫吸附剂试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测血浆中丙二醛（malondialdehyde,MDA）和谷胱甘肽（glutathione,GSH）水平。统计分析采用 SPSS 22.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）和 GraphPad Prism 5.0 软件（San Diego,CA,USA）。连续变量的组间差异比较使用Mann-Whitney U检验。使用卡方检验来比较分类变量的组间差异。变量间的相关性使用的是Spearman等级相关检验。当p<0.05时,认为差异具有统计学的意义。研究结果1.CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化的频率明显低于HCs（IFNAR1:p=0.030;IFNAR2:p<0.001）。CHB 患者 PBMCs 中 MDM2 启动子甲基化频率与HCs相比无明显差异（p>0.05）。2.CHB患者PBMCs中IFNAR mRNA表达量相较于HCs明显升高（IFNAR1:p=0.031;IFNAR2:p=0.027）。CHB 患者 PBMCs 中 MDM2 mRNA 表达量与HCs相比无明显差异（p>0.05）。3.CHB患者中IFNAR启动子甲基化组IFNAR mRNA表达量相较于非甲基化组明显降低（IFNAR1:p=0.023;IFNAR2:p=0.044）。4.CHB患者中存在IFANR启动子甲基化的患者,其MDM2 mRNA相对表达量是明显高于IFNAR启动子非甲基化组中患者的相对表达量（IFNAR1:p=0.001,IFNAR2:p=0.008）。5.CHB患者血浆中的MDA是明显高于HCs,而GSH是低于HCs（MDA:p<0.001;GSH:p<0.001）。在CHB患者中IFNAR启动子甲基化组的MDA是明显高于非甲基化组（IFNAR1:p=0.018;IFNAR2:p=0.041）,GSH则是明显低于非甲基化组的（IFNAR1:p=0.030;IFNAR2:p=0.029）。研究结论1.CHB患者PBMCs中IFNAR启动子是存在甲基化异常的,同时IFNAR启动子甲基化的频率是低于HCs。CHB患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的水平与HCs相比是没有差异的。2.CHB患者PBMCs中的IFNAR发生甲基化后,导致IFNAR mRNA相对表达量降低并伴有MDM2 mRNA表达量升高,提示IFNAR甲基化可能影响MDM2 mRNA的表达,两者可能共同影响Ⅰ型IFN抗病毒的效果。3.CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化可能是与氧化应激有关系的,这或许为CHB中氧化应激诱导的表观遗传调控提供了新见解。第二部分乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化的诊断价值研究研究背景原发性肝癌中大约有90%是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。HCC是世界上最常见的癌症之一,其发病率在癌症的发病率中排第五位,在癌症死亡率中排第三位。在中国每年因肝癌死亡的约有38.3万人,约占到全球肝癌死亡人数的51%。慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染、酒精性肝病、慢性丙型肝炎病毒感染及非酒精性脂肪性肝炎等是导致HCC发生的主要的危险因素。在中国,慢性乙型肝炎病毒感染导致的乙肝相关HCC最为常见。虽然现在的医疗技术不断发展、诊断水平得以提高、影像学检查手段更加完善,但由于HCC通常起病隐匿,发现时一般已处于中晚期,而手术切除和肝移植适用于治疗早期发现的HCC,大部分HCC患者会错过治疗的最佳时机。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是最常用于诊断HCC的标志物,但是大约40%的HCC患者血清中AFP的水平并不升高,因此寻找更加灵敏且无创的生物标志物显得尤为重要。肿瘤发生发展的重要原因之一是DNA甲基化,虽然DNA的序列没有发生改变但是对基因表达的影响是可遗传的。DNA甲基化对基因表达非常重要,同时也会对细胞产生不良后果。DNA甲基化包括DNA高甲基化和DNA低甲基化,两者都是常见的表观遗传学特征。目前关于DNA低甲基化对机体产生的影响很少有研究。在大多数情况下,DNA低甲基化是指与“正常”甲基化水平相比有所降低,如和正常细胞或者组织进行比较,与基因表达的增加有关。DNA低甲基化在肿瘤中较为常见,如肝癌、胃癌、结肠癌和肺癌等。基因的低甲基化可作为诊断肿瘤的生物标志物。鼠双微体2（murine double minute-2,MDM2）可以对p53肿瘤抑制因子进行负调控,可以泛素化降解p53,也可以结合p53的转录激活域以调节p53的表达。通常情况下,MDM2与p53之间存在可以自我调节的负反馈回路,以确保它们之间的动态平衡。然而,在肿瘤中该负反馈环通常被破坏。尤其是MDM2的过表达与多种肿瘤有关,如肉瘤、肝癌和胃癌。无论p53处于何种状态,过表达的癌蛋白MDM2不仅与p53结合并负调控p53,而且还有助于HCC的发生和进展。但是目前关于乙肝相关HCC患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中 MDM2 启动子甲基化状态以及诊断价值尚未有研究。研究目的本研究的主要目的是探讨乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化状态,以及对乙肝相关HCC的诊断价值。研究方法研究对象为山东大学齐鲁医院肝病科的患者,包括100例乙肝HCC患者,31例肝硬化（liver cirrhosis,LC）患者以及37例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者,入组时间为2016年6月至2018年2月。乙肝相关HCC根据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发表的并且在2010年更新的《肝细胞癌临床指南》进行筛选,并且要求乙肝表面抗原阳性大于6个月。LC患者的入组条件根据《2015年日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》。2018年,AASLD中《慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗更新:AASLD 2018乙型肝炎指南》作为CHB患者的筛选标准。通过甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）检测MDM2启动子甲基化状态。使用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative PCR,RT-qPCR）检测 MDM2 mRNA 的 相对表达量。统计分析采用 SPSS 19.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）、GraphPad Prism 6.0 软件（San Diego,CA,USA）和 MedCalc 软件（MedCalc,Ostend,Belgium）。使用Mann-Whitney U检验或者Kruskal-Wallis H检验比较连续变量的组间差异。使用卡方检验比较分类变量之间的组间差异。通过二分类logistic回归分析寻找影响MDM2启动子甲基化状态的危险因素。MDM2 mRNA相对表达量和临床病理特征的相关性采用Spearman等级相关进行显着性检验。通过受试者工作特征曲线下面积（the area under the receiver operating characteristic curve,AUC）来评估MDM2启动子甲基化状态与血清AFP水平联合应用对于提高乙肝相关HCC诊断的价值。p<0.05认为具有统计学意义。研究结果1.CHB患者中,PBMCs中MDM2启动子甲基化的频率为72.97%（27/37）,在LC患者中的为64.52%（20/31）,在乙肝相关HCC患者中的为30.00%（30/100）。发现,乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化频率低于CHB（p=0.000）和LC（p=0.001）患者。MDM2启动子甲基化频率在CHB和LC患者是没有统计学差异的（p>0.05）。2.在乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的状态是与远处转移（p=0.040）、TNM 分期（p=0.035）及 BCLC 分期（p=0.044）有明显相关,而与性别、年龄、AFP、血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤数量、肿瘤大小之间无相关性（p>0.05）。通过二分类logistic回归分析,结果显示各临床病理特征均不是MDM2启动子甲基化的危险因素（p>0.05）。3.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2 mRNA相对表达量明显高于LC（p=0.010）和 CHB（p=0.003）患者,CHB 和 LC 患者之间 MDM2 mRNA 相对表达水平是没有统计学差异的（p>0.05）。乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组的MDM2 mRNA表达量明显低于非甲基化组（p=0.024）。4.乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2 mRNA相对表达水平是与HBV DNA（p=0.009）、谷丙转氨酶（p=0.016）、谷草转氨酶（p=0.024）有显着相关性的,但是与总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间没有相关性（p>0.05）。5.区分乙肝相关HCC和CHB患者时,PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和血清中的AFP水平,当二者联合诊断时的灵敏度是89.00%,ROC曲线下面积是0.756;血清AFP的诊断灵敏度是52.00%,ROC曲线下面积是0.639;MDM2启动子甲基化状态的诊断灵敏度是70.00%,ROC曲线下面积是0.715。区分乙肝相关HCC与LC患者时,MDM2启动子甲基化状态和血清中的AFP水平,当二者联合诊断时的灵敏度是89.00%,ROC曲线下面积是0.735;血清AFP的诊断灵敏度是52.00%,ROC曲线下面积是0.634;MDM2启动子甲基化状态的诊断灵敏度是70.00%,ROC曲线下面积是0.673。可见PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和血清AFP水平联合使用可以提高对乙肝相关HCC的诊断效率。研究结论乙肝相关HCC患者PMBCs中MDM2启动子低甲基化,并且PBMCs中MDM2启动子甲基化状态与血清AFP水平联合使用可以提高对乙肝相关HCC的诊断效率。第三部分乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化与氧化应激关系研究研究背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种世界范围的发病率高和死亡率高的原发性肝癌。HCC的病因包括肝炎病毒感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、饮酒、代谢性肝病（尤其是非酒精性脂肪肝）。在中国,感染了慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）导致的乙肝相关HCC更为普遍。DNA低甲基化会导致癌基因的激活,是癌症发生和发展的主要危险因素。鼠双微体2（murine double minute-2,MDM2）作为癌基因,在乙肝相关HCC患者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中存在MDM2启动子低甲基化且MDM2表达量升高,但是导致MDM2启动子低甲基化的原因并不清楚。许多研究表明,氧化应激会导致基因表观遗传学的改变,其中就包括DNA甲基化状态的改变。氧化应激是机体氧化和抗氧化之间的动态平衡被打破,更倾向于氧化。通过对血浆中氧化剂和抗氧化剂的定量检测及检测相关代谢产物的代谢组学来评估氧化应激。代谢组学被定义为“对内源性代谢物的详尽分析”,已经在寻找疾病生物标志物、探讨癌症发生发展机制中得到广泛应用。代谢组学作为基因组学和蛋白质组学的补充,能更好的反映生物系统的病理生理状态的变化。目前关于乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子低甲基化和氧化应激的关系尚且没有研究。研究目的1.明确乙肝相关HCC患者和健康志愿者（healthy controls,HCs）PBMCs中的MDM2启动子甲基化状态。2.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和氧化应激的关系。研究方法研究对象为山东大学齐鲁医院肝病科的117例乙肝相关HCC患者,和招募的26例HCs,入组时间为2016年6月至2019年8月。乙肝相关HCC根据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发布的并且在2010年更新的《肝细胞癌临床指南》进行筛选,并且乙肝表面抗原阳性大于6个月。通过甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）检测MDM2启动子甲基化状态。使用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative PCR,RT-qPCR）检测 MDM2 mRNA的相对表达量。血浆中氧化参数丙二醛（malondialdehyde,MDA）和抗氧化参数超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽（glutathione,GSH）使用酶联免疫吸附剂试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）测定。统计分析采用 SPSS 19.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）和 GraphPad Prism 6.0 软件（San Diego,CA,USA）。使用Mann-Whitney U检验比较连续变量的组间差异。使用卡方检验比较分类变量之间的组间差异。MDM2 mRNA相对表达量和临床病理参数相关性采用Spearman等级相关进行显着性检验。选取研究对象中的36例乙肝相关HCC患者和11例HCs,通过超高液相色谱-质谱（ultra high performance liquid chromatography-mass spectrometry,UHPLC-MS）检测血浆中代谢物改变。代谢组学得到的数据通过SIMCA软件（V16.0.2,Umea,Sweden）进行处理,分别获得了主成分分析（principal component analysis,PCA）以及正交偏最小二乘法-判别分析（orthogonal partial least squares discrimination analysis,OPLS-DA）。差异代谢物的筛选标准为OPLS-DA模型第一主成分的变量投影重要度（variable importance for the projection,VIP）>1,p<0.05,组间物质定量比值（fold change）>2 或<0.5。p<0.05认为具有统计学意义。研究结果1.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的频率是明显低于HCs（p<0.001）。对于乙肝相关HCC患者,MDM2启动子甲基化的状态是与TNM分期相关的（p=0.037）,但与性别、年龄、AFP、肿瘤数量、肿瘤大小、血管之间无明显相关性。2.在乙肝相关HCC患者中MDM2 mRNA表达量明显高于HCs（p<0.001）。通过分析发现,乙肝相关HCC患者MDM2 mRNA水平与HBV DNA（p=0.017）和 ALT（p=0.018）以及 AST（p=0.034）表现为正相关,但与 TBIL（p=0.072）、ALB（p=0.596）和PT（p=0.762）没有相关性。并且,在乙肝相关HCC患者中MDM2启动子甲基化组的MDM2 mRNA表达量明显低于非甲基化组（p=0.027）。3.乙肝相关HCC患者血浆中氧化剂MDA水平明显高于HCs（p<0.001）,抗氧化剂SOD和GSH水平明显低于HCs（SOD:p=0.009;GSH:p=0.040）。同时,在乙肝相关HCC患者中,MDM2启动子非甲基化组氧化剂MDA水平明显高于甲基化组（p=0.027）,而抗氧化剂SOD和GSH水平低于甲基化组（SOD:p<0.001;GSH:p=0.017）。4.乙肝相关HCC患者血浆中代谢物的改变和HCs存在显着差异,差异代谢物共有216种。其中正离子模式中检测到的差异代谢物包含了 144种,上调的差异代谢物包含了 88种,下调的差异代谢物包含了 56种;负离子模式中检测到的差异代谢物包含了 72种,上调的差异代谢物包含了 51种,下调的差异代谢物包含了 21种。这些差异代谢物分别属于氨基酸,胆汁酸,脂肪酸类,磷脂,糖类,有机酸类和有机杂环化合物及其他类化合物。5.乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组和非甲基化组的差异代谢物是有明显区别的,差异代谢物包含了 81种。正离子模式包含有52种差异代谢物,其中升高的差异代谢物有33种,降低的差异代谢物有19种;负离子模式中包含有29种差异代谢物,其中升高的差异代谢物有19种,降低的差异代谢物有10种。这些差异代谢物分别属于氨基酸,脂肪酸类,磷脂,胆汁酸,有机酸和其他类化合物。并且我们发现,在MDM2启动子甲基化组具有抗氧化作用的代谢物消退素D1、亮氨酸等明显高于MDM2启动子非甲基化组（p<0.05）,同时可以提供甲基的S-腺苷甲硫氨酸水平明显高于非甲基化组（p=0.029）,而与氧化损伤有关的代谢物吲哚硫酸盐、硫酸对甲酚等明显低于非甲基化组（p<0.05）。6.乙肝相关HCC患者和HCs血浆差异代谢物相比,发现主要涉及到了精氨酸和脯氨酸的代谢、精氨酸和鸟氨酸的代谢、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸的代谢、氮代谢。乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组和非甲基化组血浆差异代谢物相比,发现差异代谢物主要涉及到半胱氨酸和甲硫氨酸的代谢、组氨酸的代谢、戊糖和葡糖醛酸的相互转化、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸的代谢。其中半胱氨酸和甲硫氨酸代谢是与乙肝相关HCC患者的MDM2启动子甲基化组和非甲基化组差异代谢物相关性最显着的代谢通路。研究结论1.MDM2启动子甲基化频率在乙肝相关HCC患者的PBMCs中是明显低于HCs。2.乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2启动子低甲基化状态与氧化应激有关,半胱氨酸和甲硫氨酸代谢可能在其中发挥重要作用。
孙铭繁[10]（2021）在《潮汕地区氮污染及饮食等综合因素与肝癌的相关性研究》文中研究指明背景与目的肝癌（Liver Cancer,LC）是由各种诱因导致的肝脏原发性肿瘤,目前已成为全球第六大常见癌症（2018年新增患者84.1万例,死亡78.2万例）。肝癌也是我国常见恶性肿瘤,2018年我国肝癌发病例数约39.3万例,死亡例数约36.9万例,占同年全国所有恶性肿瘤发病和死亡例数的9.2%和12.9%,占同年世界所有恶性肿瘤发病和死亡例数的46.7%和47.2%。国内肝癌发病率和死亡率均排第5位,且肝癌发病率和死亡率的性别和地区差异显着,可能与暴露在某种特定环境或者和某些生活饮食习惯有关系。潮汕地区目前尚未见关于肝癌与自然环境、社会环境、生产生活情况以及生活饮食习惯等综合病因因素的相关研究。为了解不同人群或地区的某些因素暴露状况与肝癌死亡率之间的关系,本研究拟根据潮汕地区肝癌流行情况,采用数据挖掘以及横断面研究,在肿瘤防治、环境、气象、工农业和社会经济文化等国家数据库中获得可靠数据,并通过调查了解潮汕人群的生活和饮食习惯,利用趋势面分析以及多因素模型（包括线性和非线性模型）,对潮汕地区肝癌的综合相关因素进行研究,探讨肝癌死亡率的地理分布与潮汕地区的环境、生活暴露因素之间的关系,验证潮汕地区的肝癌-环境病因假说。材料与方法在海丰县、陆丰市、揭阳市、汕头市区、汕头市澄海区、潮州市区、饶平县和南澳县共8个地区,方便抽取当地的1～2所市级/县级高级中学,通过整群抽样确定要调查的班级,将整个班级同学的家长纳入调查范围,调查其所在地区的人口学特点、生活和饮食习惯和其他相关内容。从公共卫生科学数据中心、国家农业科学数据中心和国家人口与健康科学数据共享服务平台得到潮汕地区各县（市）的肝癌标化死亡率（Y）、各种环境氮污染数据、农业生产数据、气候条件和社会经济条件等数据。通过多种方法进行数据挖掘,并构建多个分析模型（包括趋势面、因子构筑式逐步回归模型、因子对数回归模型和BP神经网络模型）,以分析不同类型的数据资料,从多个途径探讨影响潮汕地区居民肝癌死亡率的可能相关因素,并评估各种因素对潮汕地区居民肝癌死亡率的影响程度。本研究使用SPSS 25.0及SAS 9.4进行统计分析。结果1.潮汕各县（市）的自然环境、社会环境与居民生活饮食习惯潮汕地区8个县（市）间的社会经济状况（人口数、人口密度、国内生产总值、人均第一产值）、土地资源情况（人均耕地、旱地比、菜地比）、地理气候因素（年降雨量、年蒸发量、干燥度、平均海拔）、环境污染因素（猪氮负荷指数、耕地农药量、耕地氮肥量、耕地化肥量）的差异均具有统计学意义（P均<0.05）。8个县（市）的猪氮负荷指数（kg/ha/年）分别为:海丰县37.758、陆丰市38.379、揭阳市76.139、汕头市区18.917、汕头市澄海区30.974、潮州市区57.148、饶平县113.213和南澳县234.318。潮汕地区8个县（市）的男性吸烟率（60.26%）和饮酒率（30.15%）,远高于女性吸烟率（3.06%）和饮酒率（3.21%）,南澳县男性居民人均累计估计吸烟量在各年龄段均较高,海丰县男性居民人均累计估计饮酒量在各年龄段均较高（P均<0.05）。膳食方面,南澳县居民咸菜摄入频率较高;陆丰县、海丰市和南澳县居民咸鱼摄入频率较高;澄海、潮州、饶平地区居民较经常摄入鱼露,（30～岁）和（45～岁）年龄组居民较经常摄入鱼露;陆丰县居民的蔬菜、水果、豆类食品的摄入频率均最高（蔬菜:269.70±54.46天/年,水果:213.73±66.09天/年,豆类食品:143.32±61.90天/年）;海鲜摄入频率最高为南澳（21.31±7.29天/月）;肉类摄入频率最高为潮州（24.63±6.35天/月）;潮州市和陆丰县居民蛋类摄入频率较高;汕头市和潮州市居民奶类摄入频率较高（P均<0.05）。潮汕地区男性居民经常饮茶率（74.48%）高于女性饮茶率（60.99%）,三个肝癌标化死亡率不同等级地区均以“饮用功夫茶”和饮茶“浓度适中”的比例为最高（P均<0.05）。2.潮汕地区肝癌相关因素分析8个县（市）的肝癌标化死亡率分别为:海丰县16.36（1/10万）、陆丰市12.89（1/10万）、揭阳市16.32（1/10万）、汕头市区15.19（1/10万）、汕头市澄海区17.11（1/10万）、潮州市区14.42（1/10万）、饶平县19.40（1/10万）、南澳县36.90（1/10万）。潮汕地区肝癌标化死亡率与猪氮负荷指数的趋势面显示,在男性、女性以及整体人群中肝癌死亡率都呈现两种趋势:一是以粤东北部为起点,到粤东南部（南澳、饶平—陆丰、海丰）逐渐下降;二是沿海岸线,由粤东东部海岸到西部逐渐下降（男性:rs=0.938;女性:rs=0.931;整体人群:rs=0.955,P均<0.05）。在本研究构建的构筑式逐步回归模型以及因子对数回归模型中显示,均以猪氮负荷指数的标准回归系数最大,耕地污染因子（F1）次之,温度因子（F2）标准回归系数为负值,且标准回归系数绝对值较大。与潮汕地区居民肝癌死亡率相关的可能危险因素均与环境污染有关,主要是耕地污染因子（耕地农药量、耕地氮肥量和耕地化肥量）和猪氮负荷指数。与潮汕地区居民肝癌死亡率相关的可能保护因素主要是温度因子（地温、十厘米地温、平均气温）和植物性食物因子（蔬菜、水果）。BP神经网络模型（BPNN）对本研究的30个自变量进行筛选,最终筛选出12个因素,根据正态化重要性显示排前六位的因素是:年平均降水量、猪氮负荷指数、年平均气温、耕地氮肥量、耕地农药量、耕地化肥量。可见环境污染因素（特别是氮污染因素）以及地理气候因素在肝癌可能影响因素中的重要性。整个模型的预测精度为99.49%。结论在考虑众多因素的联合作用后,一定环境条件下猪粪氮污染与潮汕地区肝癌死亡率呈正相关,结果支持潮汕地区肝癌氮循环病因假说。
二、肿瘤患者中肝炎病毒感染状况分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肿瘤患者中肝炎病毒感染状况分析（论文提纲范文）
（1）抗病毒干预对肺癌合并乙型肝炎病毒携带者化疗后肝功能的影响分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 分组和方法 |
| 3 疗效评价标准 |
| 4 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 2 两组患者化疗前、后血清ALT、AST、TBIL对比 |
| 3 两组患者HBV再激活的例数及率比较 |
| 4 两组患者化疗前后HBV-DNA载量的比较 |
| 5 两组患者化疗延迟或中断的例数及率比较 |
| 6 两组患者化疗的主要毒副反应比较 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 乙型肝炎病毒对肺癌合并乙型肝炎感染患者化疗后肝功能的影响和预后分析 |
| 1 HBV的概念 |
| 2 化疗后乙型肝炎病毒再激活的定义 |
| 3. 化疗后肝功受损原因 |
| 4. 化疗后乙型肝炎病毒再激活的治疗 |
| 5. 化疗后乙型肝炎病毒再激活的筛查和预防 |
| 6 结语 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（2）同种异体肺移植术后乙型肝炎病毒再激活的回顾性研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 1、研究人群 |
| 2、数据采集 |
| 3、检测方法 |
| 4、免疫抑制方案 |
| 5、统计学分析 |
| 结果 |
| 1.1 、基线特征 |
| 1.2 、临床特征 |
| 1.3 、HBV再激活 |
| 1.4 、风险因素的多变量分析 |
| 1.5 、临床结局 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）基于HBV感染状况的肝内胆管细胞癌分期系统研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.病历资料收集 |
| 2.1 患者基本信息和病史资料 |
| 2.2 实验室检查 |
| 2.3 影像学检查 |
| 2.4 手术和病理资料 |
| 2.5 分期系统 |
| 2.6 术后随访情况 |
| 3. 统计学分析方法 |
| 结果 |
| 1.ICC患者的临床特征 |
| 1.1 基本信息 |
| 1.2 临床病理特征 |
| 2.生存分析 |
| 3.新的ICC预后分期系统 |
| 4.评估初始组内不同分期系统 |
| 4.1 评估初始组中HBV相关性ICC组内不同分期系统 |
| 4.2 评估初始组中非HBV相关性ICC组内不同分期系统 |
| 4.3 评估初始组中HBV相关性ICC组内不同分期系统预测预后的准确性 |
| 4.4 评估初始组中非HBV相关性ICC组内不同分期系统预测预后的准确性 |
| 5.验证新分期系统 |
| 5.1 验证组中HBV相关性ICC组内不同分期系统 |
| 5.2 验证初始组中非HBV相关性ICC组内不同分期系统 |
| 5.3 评估验证组中HBV相关性ICC组内不同分期系统预测预后的准确性 |
| 5.4 评估验证组中非HBV相关性ICC组内不同分期系统预测预后的准确性 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献(一) |
| 综述 |
| 参考文献(二) |
| 致谢 |
（4）乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT，AST变化相关的单核苷酸多态性特征筛查及验证（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT,AST变化的临床病理特征和预后分析及全外显子单核苷酸多态性特征筛查 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT,AST变化的候选单核苷酸多态性位点GOSR2-rs197922的二期队列验证 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于全基因组数据集对GOSR2基因在原发性肝细胞癌中的临床应用价值及分子机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第四部分 乙肝相关性原发性肝细胞癌GOSR2表达水平和rs197922的临床病理特征及预后分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第五部分 GOSR2基因在原发性肝细胞癌中的生物学功能鉴定及其在正常肝细胞系中与ALT,AST的调控关系研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 附录 中英文缩略词表 |
| 附表 |
| 综述 基于TCGA多组学全基因组数据集筛选原发性肝细胞癌相关分子标志物的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的论文 |
（5）小于5cm的肝细胞肝癌局部切除术后辅助性经导管动脉化疗栓塞（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略词表 |
| 1 引言 |
| 1.1 概述 |
| 1.2 解剖学 |
| 1.3 肝功能 |
| 1.4 肝细胞癌分期系统 |
| 1.5 风险因素 |
| 1.6 监测和筛查 |
| 1.7 诊断 |
| 1.8 治疗 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 患者 |
| 2.2 随访 |
| 2.3 肝动脉化疗栓塞术 |
| 2.4 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 患者特点 |
| 3.2 复发预测因素 |
| 3.3 无瘤生存期 |
| 3.4 并发症 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期间所取得的科研成果 |
（6）肿瘤患者中肝炎病毒感染情况分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者基本情况 |
| 2.2 不同肿瘤类型感染情况 |
| 2.3 不同年龄段感染情况 |
| 3 讨论 |
（7）拉米夫定及恩替卡韦预防B细胞非霍奇金淋巴瘤化疗后乙型肝炎病毒再激活的疗效对比研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1.资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.5 病毒激活及肝功能损害评价标准 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 患者的一般临床特征 |
| 2.2 两组患者的临床疗效比较 |
| 2.3 维持治疗患者的临床疗效比较 |
| 2.4 HBV相关肝炎发生的危险因素 |
| 3.讨论 |
| 3.1 研究背景 |
| 3.2 本研究结果分析 |
| 4.结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
（8）乙型病毒性肝炎的感染对淋巴瘤的发病、治疗和预后关系的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词 |
| 第一章 引言 |
| 第二章 资料和方法 |
| 第三章 结果 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
（9）MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎患者PBMCs中IFNAR启动子甲基化对MDM2表达的影响及与氧化应激关系研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化的诊断价值研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中MDM2启动子甲基化与氧化应激关系研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文文章1 |
| 英文文章2 |
（10）潮汕地区氮污染及饮食等综合因素与肝癌的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 研究目的 |
| 2.2 调查对象 |
| 2.3 样本量 |
| 2.4 研究方法 |
| 2.5 构建统计分析模型 |
| 2.6 分析软件 |
| 2.7 质量控制 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 潮汕地区居民肝癌死亡率 |
| 3.2 潮汕各地区环境、经济等情况以及居民生活饮食习惯 |
| 3.3 潮汕地区居民肝癌死亡率的相关因素分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 潮汕地区肝癌死亡率和猪氮负荷指数的地理相关性 |
| 4.2 潮汕地区肝癌死亡率的相关因素 |
| 4.3 创新性与局限性 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肝癌的病因流行病学研究 |
| 参考文献(综述) |
| 附录一 调查问卷 |
| 附录二 知情同意书 |
| 附录三 伦理委员会批准函 |
| 附录四 论文发表情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
四、肿瘤患者中肝炎病毒感染状况分析（论文参考文献）
- [1]抗病毒干预对肺癌合并乙型肝炎病毒携带者化疗后肝功能的影响分析[D]. 郑亮. 青岛大学, 2020(01)
- [2]同种异体肺移植术后乙型肝炎病毒再激活的回顾性研究[D]. 郝新. 广州医科大学, 2020(01)
- [3]基于HBV感染状况的肝内胆管细胞癌分期系统研究[D]. 雷丽萍. 福建医科大学, 2019(07)
- [4]乙肝相关性原发性肝细胞癌切除术后行TACE致ALT，AST变化相关的单核苷酸多态性特征筛查及验证[D]. 廖锡文. 广西医科大学, 2019(08)
- [5]小于5cm的肝细胞肝癌局部切除术后辅助性经导管动脉化疗栓塞[D]. FRELISKA LAZUARDI. 浙江大学, 2019(03)
- [6]肿瘤患者中肝炎病毒感染情况分析[J]. 周菊,张艳梅,兰青. 中外医学研究, 2014(35)
- [7]拉米夫定及恩替卡韦预防B细胞非霍奇金淋巴瘤化疗后乙型肝炎病毒再激活的疗效对比研究[D]. 陈伊明. 南京医科大学, 2014(05)
- [8]乙型病毒性肝炎的感染对淋巴瘤的发病、治疗和预后关系的临床研究[D]. 封晓. 延安大学, 2021(09)
- [9]MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究[D]. 王婧雯. 山东大学, 2021(12)
- [10]潮汕地区氮污染及饮食等综合因素与肝癌的相关性研究[D]. 孙铭繁. 汕头大学, 2021(02)