一、肿瘤抗血管生成治疗研究进展（论文文献综述）
张俊峰[1]（2021）在《双靶向VEGF和PFKFB3诱导胶质母细胞瘤血管正常化及MRI评价》文中研究说明背景和目的新兴诊疗方法在肿瘤学领域取得了令人瞩目的突破性进展,但胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）患者的预后仍然不容乐观,其中位生存时间约为14.5～16.6个月。采用抗血管生成药物如单克隆人源化血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）抗体贝伐单抗（Bevacizumab,BEV）促进肿瘤血管正常化（Tumor vascular normalization,TVN）是被给予厚望的抗肿瘤治疗策略。抗血管生成治疗（Anti-angiogenic therapy,AAT）诱导的TVN效应能够重塑肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）,为联合其他抗肿瘤治疗提高治疗增效提供了一个机会时间窗。然而,血管正常化效应短暂,需要探索新的治疗策略增强延长AAT诱导的TVN效应,以期能够改善现有TVN诱导策略,持续提高对抗肿瘤治疗的协同增效作用。无创监测肿瘤治疗响应从而准确识别TVN效应有利于在正常化时间窗内正确指导抗肿瘤治疗实施和对治疗增效作用的评价。动态对比增强磁共振成像（Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI）定量参数Ktrans能够定量评价血管功能特征,已被北美放射学会定量影像生物标志物联盟推荐作为评价AAT疗效的终点指标。体素内不相干运动磁共振成像（Intravoxel incoherent motion-MRI,IVIM-MRI）由于可同时定量评价组织微循环和组织间水分子弥散特征,且不依赖外源性钆对比剂（Gd-based contrast agent,GBCA）成像近年来受到了越来越多的关注。作为不同定量MRI技术,联合DCE-MRI与IVIM-MRI各自的成像优势有助于提供更丰富的血管功能信息。探究DCE-MRI和IVIM-MRI对肿瘤治疗响应监测和TVN评价的应用价值具有重要临床意义,有助于促进TVN策略的临床转化和应用。在本研究中,我们建立原位人源GBM移植瘤（Patient-derived xenograft,PDX）小鼠模型,探究靶向抑制VEGF和糖酵解激活因子PFKFB3的联合疗法是否能够协同增强TVN效应,并以DCE-MRI和IVIM-MRI监测肿瘤治疗响应的动态变化,分析MRI定量参数与TVN指标的相关性。材料与方法1、本研究首先采用GEO数据集GSE39221分析BEV治疗前后U87-MG GBM组织PFKFB3表达水平,随后建立224例原位GBM PDX小鼠模型,将其中172例PDX模型随机分为BEV单一治疗组、3PO（PFKFB3抑制剂）单一治疗组、BEV+3PO联合治疗组和安慰剂（生理盐水）对照组。采用7.0T临床前磁共振成像仪、免疫印迹和组织学染色对PDX模型进行肿瘤大小、PFKFB3表达水平、细胞增殖与凋亡和生存期评价,分析不同治疗干预方案对GBM的抗肿瘤作用。在治疗前基线、治疗后2天、5天、8天、14天、25天对PDX模型进行组织病理学和1H-磁共振波谱（1H-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）分析,评价肿瘤血管形态学特征、肿瘤缺氧程度、乳酸脱氢酶-A（Lactate dehydrogenase-A,LDHA）表达水平和肿瘤代谢物浓度。采用盐酸多柔比星（Doxorubicin hydrochloride,DOX）作为化疗药物对52例PDX模型进行不同治疗干预（DOX、DOX+3PO、DOX+BEV、DOX+BEV+3PO）,评价DOX在瘤内的富集程度和抗肿瘤作用。采用血管生成相关因子蛋白芯片、免疫印迹和生物信息学分析评价治疗相关的分子表达特征。2、采用7.0T临床前磁共振成像仪在治疗前基线、治疗后2天、5天、8天、14天、25天对已建立的172例PDX模型进行DCE-MRI和IVIM-MRI扫描,采用肿瘤区域分割和直方图方法分析肿瘤治疗响应的动态变化,并以影像-组织学指标相关性分析探讨MRI定量参数评价TVN的价值。结果1、GEO数据集分析结果显示U87-MG GBM组织PFKFB3水平在BEV单一治疗后显着增高。此结果在GBM PDX模型中得到一致验证。蛋白免疫印迹结果进一步显示PFKFB3靶向抑制剂3PO能够有效抑制BEV单一治疗诱导的PFKFB3表达增高,并显着增强BEV的抗肿瘤作用。BEV+3PO联合治疗较BEV单一治疗显着延长了荷瘤鼠生存期（68.5天vs.81天,P（27）0.05）,延缓了肿瘤生长并促进肿瘤细胞凋亡和抑制细胞增殖。组织学染色分析表明BEV与3PO的协同抗肿瘤作用得益于持续的TVN增效作用。TVN指标周细胞覆盖指数（Pericyte coverage index,PCI）和基膜标志物collagen IV表达在双靶向联合治疗后2天显着增加,此增高现象持续至治疗后第25天,显着长于BEV单一治疗诱导的TVN效应（治疗后2～14天,P（27）0.05）。双靶向治疗诱导的TVN协同增效作用持续提高了对缺氧、酸性TME的重塑作用,肿瘤缺氧标志物哌莫硝唑和LDHA表达水平显着降低（P（27）0.05）。1H-MRS进一步发现肿瘤代谢物胆碱峰、脂质峰和乳酸峰明显降低（P（27）0.05）。此外,BEV+3PO治疗诱导的TVN协同增效作用显着改善了DOX的药物递送效率和疗效（P（27）0.05）,BEV+3PO治疗组中肿瘤区域DOX的富集程度较BEV单一治疗组更加明显,肿瘤生长抑制作用和荷瘤鼠生存期显着延长（P（27）0.05）。分子机制上,双靶向治疗下调了多种促血管生成因子的表达水平。其中,作为调控TVN过程的关键因子,肿瘤细胞和内皮细胞中的Tie-1表达水平在BEV+3PO处理后显着降低。2、DCE-和IVIM-MRI定量参数显示BEV+3PO诱导的肿瘤治疗响应异质性显着降低,肿瘤区域分割和直方图分析结果表明肿瘤中心区和外周区MRI参数变化均较BEV单一治疗组更加显着（P（27）0.05）。MRI定量参数与TVN指标相关性结果表明,DCE-MRI参数Ktrans、IVIM-MRI参数f和D*与肿瘤微血管密度和TVN指标相关关系均显着（P（27）0.0001）,Ktrans与微血管密度相关程度最高（r（28）0.7202,P（27）0.0001）。D*与PCI、collagen IV表达和肿瘤缺氧相关系数r分别为0.6365,0.6628,-0.5446,高于Ktrans（r分别为-0.5214,-0.5781,0.4656）。D*与Ktrans相关程度较弱（r（28）-0.4499,P（27）0.0001）。结论1、原位GBM PDX模型中,双靶向VEGF和PFKFB3治疗策略能够协同增强对GBM的抗肿瘤作用和TVN效应,进而持续改善缺氧、酸性TME,可为提高化疗增效提供一个持续的机会时间窗。此策略有利于克服目前TVN效应短暂的局限性,或可作为一个有希望的TVN诱导策略。2、IVIM-MRI参数D*具有很大潜力作为非外源性GBCA依赖的影像标志物有效补充DCE-MRI参数Ktrans评价肿瘤治疗响应TVN效应,有助于促进TVN治疗策略的临床转化及应用,对TVN时间窗内实施治疗决策提供了有价值参考指标。
杨想想[2]（2020）在《同步放化疗联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌的疗效》文中指出背景和目的肺癌是一种常见的恶性肿瘤,按照病理类型及恶性程度可分为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）,其中NSCLC所占比例为80%～85%,在我国,肺癌发病率及死亡率均居恶性肿瘤榜首,据统计我国2015年有肺癌新发病例73.3万例,死亡病例61万例,严重影响着我国居民的健康和生活水平。尽管近年来对NSCLC研究不断深入,但由于其发病原因多样、早期缺乏特异性症状及体征、及对放化疗的相对抵抗,肺癌患者的生存及预后仍然很差,5年生存率仅为13.9%～29%。目前,Ⅲ期非小细胞肺癌的标准治疗为同步放化疗,但无法彻底消灭肿瘤细胞,患者的5年生存率仍然很低,不少患者在数月内就会出现肿瘤的复发转移。因此,如何帮助这些局部晚期患者延长肿瘤无进展生存期、降低复发转移概率并提高患者生活质量,是当下临床工作中迫切需要解决的问题,也是近年来研究的热点。甲磺酸阿帕替尼作为一种国产口服小分子多靶点抗肿瘤血管生成药物,主要通过抑制酪氨酸激酶VEGFR-2进而抑制肿瘤血管生成,发挥其抗肿瘤效应。甲磺酸阿帕替尼在晚期胃癌、肾癌、卵巢癌等的研究中有明确的抗肿瘤作用,近年来在晚期NSCLC患者中的应用日渐增多,但其疗效尤其与同步放化疗联合的疗效仍不明确。本研究通过对比分析应用同步放化疗及同步放化疗联合阿帕替尼对Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌的近期治疗效果、远期疗效及不良反应发生率,从而进一步探讨同步放化疗联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不可切除NSCLC的临床疗效,为中晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗及预后提供更多的选择及临床证据。材料方法选取2016年1月至2018年1月郑州大学第一附属医院收治的90例Ⅲ期NSCLC患者,根据治疗方案分为观察组和对照组两组,各45例。对照组接受放疗同步依托泊苷联合顺铂方案化疗,放疗均采用全程适形调强放疗技术（Intensity Modulated Radiation Therapy,IMRT）,常规分割放疗,计划靶区（planning target volume,PTV）60 Gy（2 Gy×30 次）;化疗:顺铂,50 mg/m2,每日1次,第1、8、29、36天用药,依托泊苷50 mg/m2,每日1次,第1～5、29～33天用药,间隔28天静脉注射。观察组在对照组同步放化疗基础上口服阿帕替尼,每次0.25g,每日1次。采用统计学方法观察两组近期、远期疗效及不良反应的差异。不良反应分析:观察两组患者骨髓抑制、消化道反应、放射性肺炎、放射性食管炎、高血压及手足皮肤反应发生情况,并根据不良事件常用术语标准对不良反应进行统计（1～4级）。近期疗效分析于放疗结束后1个月进行评估,根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、稳定（stable disease,SD）及进展（progressive disease,PD）。远期疗效分析中观察患者的无进展生存期（progression-free survival,PFS）及总生存期（overall survival,OS）。统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理,所有的统计检验均采用双侧检验。患者一般资料、不良反应和近期疗效关系的单变量采用χ2检验、Fisher精确检验和秩和检验,生存分析用Kaplan-Meier法,组间比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果一般资料:两组患者年龄、性别、吸烟史、病理分型、KPS评分及临床分期等一般资料比较,P值均大于0.05,差异无统计学意义。不良反应:90例患者均出现不同程度的不良反应,给予对症处理后有所改善,未出现因严重不良反应导致的死亡事件。观察组不良反应发生率:高血压44.44%、手足皮肤反应28.89%、骨髓抑制91.11%、消化道反应46.67%、放射性肺炎31.11%、放射性食管炎48.89%,对照组不良反应发生率:高血压11.11%、手足皮肤反应0、骨髓抑制73.33%、消化道反应35.56%、放射性肺炎22.22%、放射性食管炎46.67%。观察组高血压和手足皮肤反应发生率均高于对照组,差异有统计学意义（均P<0.05）。两组在骨髓抑制、消化道反应、放射性肺炎、放射性食管炎发生率比较,差异无统计学意义（均P>0.05）。近期疗效:观察组45例患者,CR 5例（11.11%）、PR25例（55.56%）、SD 13 例（28.89%）、PD 2 例（4.44%）,对照组 45 例,CR2 例（4.44%）、PR 22 例（48.89%）、SD 18 例（40.00%）、PD 3 例（6.67%）,两组近期疗效比较,差异无统计学意义（χ=2.476,P=0.478）。远期疗效:观察时间3～33个月,观察组中位PFS 13.47个月（95%CI:5.76～21.17）,对照组中位PFS 10.00个月（95%CI:7.21～12.79）,差异有统计学意义（P=0.044）。观察组中位OS 26.60个月（95%CI:16.60～36.59）,对照组中位OS 23.3个月（95%CI:12.63～34.04）,观察组中位生存期较对照组延长3.3个月,且差异有统计学意义（P=0.047）。结论1、阿帕替尼联合标准同步放化疗治疗局部晚期NSCLC患者耐受性及安全性良好。2、在不明显增加放化疗毒副反应的同时,口服阿帕替尼联合标准同步放化疗可延长局部晚期NSCLC患者的中位PFS及OS,是治疗Ⅲ期不可切除的NSCLC的有效选择。
景方坤[3]（2020）在《PABPC5介导HCG15通过SMD途径降解ZNF331 mRNA调节胶质瘤血管生成拟态的分子机制研究》文中指出目的:胶质瘤是颅内最常见的原发性恶性肿瘤,其主要治疗方式主要是通过手术治疗,在手术后再联合进行放疗及化疗等多种方式进行综合治疗,但是经过系统治疗后恶性胶质瘤患者平均中位生存期仅有12-18个月。胶质瘤组织主要是通过血管新生和血管形成来维持自身营养供应,但是目前应用抗血管生成的靶向药物治疗胶质瘤的效果并不满意。在1999年对黑色素瘤研究中发现一种不依赖血管而是通过细胞外基质变形为肿瘤供血的形式,即血管生成拟态。这样为针对胶质瘤抗血管生成拟态靶向治疗的研究提供新的目标。RNA结合蛋白（RNA binding proteins,RBPs）伴随着RNA形成与代谢的始终,调控RNA的稳定性,并参与介导RNA转运和翻译等。细胞溶质聚（A）结合蛋白家族成员PABPC5（poly（A）binding protein cytoplasmic 5）,PABPC5在线粒体中参与DNA和RNA的代谢过程。PABPC5基因是由至少两个外显子和一个内含子以及不间断的ORF（open reading frame）组成。在卵巢疾病的研究中表明,PABPC5位于与卵巢早衰相关基因的易位断点DX214上,且PABPC5的高表达与卵巢癌患者的不良预后密切相关,目前未见在胶质瘤研究的相关报道。LncRNAs可作为人类转录组中一大类重要的调控分子并且通过多种方式发挥其生物学功能,并在肿瘤发生发展中发挥重要调节作用,包括表观遗传调控、转录调控和转录后调控,同样对胶质瘤的诊断和治疗存在着重要意义。HCG15（HLA complex group 15）位于6p21染色体上,目前HCG15在胶质瘤和血管生成拟态中尚未见报道。SMD（STAU1-mediated mRNA decay）构成了一个重要的转录后调控途径。STAU1介导的mRNA降解途径,是指lncRNAs与靶基因mRNA 3’-UTR通过Alu元件的特异性序列识别与配对,形成与STAU1结合位点（SBS）,募集STAU1与之结合,促进靶基因的mRNA与移码增加蛋1（UPF1）结合,特异性加速靶基因mRNA的降解。ZNF331（zinc finger protein 331）,该基因编码含有在转录抑制因子中发现的KRAB（Kruppel相关盒）结构域的锌指蛋白。在胃癌细胞中,ZNF331启动子区发生甲基化后失活,失去抑癌基因作用,进而改变胃癌细胞的生长和侵袭能力。在结直肠癌组织中,ZNF331低表达提示患者预后差。目前,ZNF331调节胶质瘤血管生成拟态的研究中未见报道。LAMC2（laminin subunit gamma 2）是一种细胞外基质糖蛋白家族,是基底膜的主要非胶原成分。参与调节多种生物过程,包括细胞粘附、分化、迁移、信号传导、神经突生长和转移。LAMC2通过AKT信号通路促进肺癌细胞的迁移和侵袭能力。LAMC2在胶质瘤细胞U87和U251中高表达,并且与血管拟态的形成相关。LAMC2通过AKT和ERK信号通路在肿瘤血管拟态的形成过程中发挥关键作用。在胶质瘤中,LAMC2可通过ERK或AKT信号通路促进血管生成拟态的形成,增加胶质瘤的恶性程度。暂时未见ZNF331调控LAMC2的转录进而调节胶质瘤血管生成拟态的研究。本研究首先研究PABPC5、HCG15和ZNF331在胶质瘤组织和胶质瘤细胞系中的表达和功能。进一步研究PABPC5、HCG15和ZNF331在调节胶质瘤VM中的作用。旨在为胶质瘤发展提供新依据。研究方法:1.Real-time PCR检测PABPC5、HCG15及ZNF331mRNA表达水平;2.Western blot检测PABPC5、ZNF331、LAMC2蛋白表达水平;3.分别应用PABPC5表达沉默质粒、HCG15表达沉默质粒、ZNF331表达沉默与过表达质粒、STAU1表达沉默质粒和UPF1表达沉默质粒进行稳定转染胶质瘤细胞;4.应用Transwell实验分别检测胶质瘤细胞迁移、侵袭能力;5.胶质瘤细胞的增殖能力通过应用CCK-8实验进行检测;6.胶质瘤细胞血管拟态生成能力通过体外管形成实验进行检测;7.验证HCG15和ZNF331 mRNA是否通过Alu序列靶向结合并且存在相互作用是通过双荧光素酶报告基因系统验证;8.RNA结合蛋白免疫沉淀法实验验证PABPC5与HCG15、HCG15与STAU1、ZNF331 mRNA与STAU1存在结合作用;9.为了验证ZNF331与LAMC2、PABPC5启动子区是否存在结合作用,我们应用了染色质免疫共沉淀实验;10.检测HCG15及ZNF331 mRNA是否存在新生RNA,我们应用了RNA新生实验;11.检测HCG15及ZNF331 mRNA的RNA半衰期的变化,我们应用了半衰期实验;12.为了验证组织血管生成拟态我们应用CD34-PAS免疫组化染色进行检测;13.为了检测胶质瘤的肿瘤细胞成瘤能力及血管拟态生成能力,本研究应用裸鼠移植瘤实验进行研究。结果:1.PABPC5在胶质瘤组织及细胞中高表达,沉默PABPC5显着抑制LAMC2的表达,抑制胶质瘤细胞增殖、迁移侵袭及血管生成拟态的形成能力。2.HCG15在胶质瘤组织及细胞中高表达,沉默HCG15显着抑制LAMC2的表达,抑制胶质瘤细胞增殖、迁移侵袭及血管生成拟态的形成能力。3.RNA-IP验证PABPC5与HCG15存在结合作用。沉默PABPC5能缩短HCG15半衰期。沉默PABPC5同时沉默HCG15能显着抑制LAMC2的表达,抑制胶质瘤细胞增殖、迁移侵袭及血管生成拟态的形成能力。4.ZNF331在胶质瘤组织及细胞中低表达,沉默PABPC5或者沉默HCG15显着升高ZNF331的表达,共同沉默PABPC5和HCG15显着降低ZNF331的表达。沉默STAU1和UPF1能增强ZNF331表达。过表达ZNF331显着降低LAMC2的表达,抑制胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭及血管拟态的形成能力。沉默ZNF331能显着增强LAMC2的表达,增强胶质瘤细胞增殖、迁移、侵袭及血管拟态的形成能力。5.双荧光素酶实验验证了HCG15与ZNF331 mRNA通过Alu序列存在靶向结合作用。RNA-IP实验验证了HCG15、ZNF331 mRNA与STAU1存在结合作用。沉默HCG15显着延长ZNF331 mRNA半衰期。沉默STAU1和UPF1显着延长ZNF331 mRNA半衰期。沉默HCG15同时过表达ZNF331显着抑制LAMC2的表达,抑制胶质瘤细胞增殖、迁移侵袭及血管生成拟态的形成能力。沉默HCG15能够逆转沉默ZNF331后LAMC2的蛋白表达水平的增加,同时能逆转胶质瘤细胞增殖、迁移侵袭及血管生成拟态的形成能力。6.ZNF331与LAMC2、PABPC5启动子区结合,抑制其转录。7.沉默PABPC5、沉默HCG15、过表达ZNF331和同时联合沉默PABPC5、HCG15及过表达ZNF331显着抑制裸鼠移植瘤生长,延长其生存期,并且减少胶质瘤血管生成拟态的形成。结论:1.PABPC5、HCG15在胶质瘤组织及U87和U251胶质瘤细胞中高表达,ZNF331低表达,沉默PABPC5、HCG15或者过表达ZNF331能够抑制胶质瘤细胞血管生成拟态的形成。2.PABPC5与HCG15存在特异性结合作用,PABPC5能够增加HCG15的稳定性。HCG15通过SMD途径,促进ZNF331 mRNA的降解。3.ZNF331与LAMC2和PABPC5的启动子区结合,抑制其转录,从而抑制胶质瘤细胞血管生成拟态的形成。4.沉默PABPC5能够通过降低HCG15的稳定性,降低其表达;进一步减弱HCG15对ZNF331的mRNA降解作用,增加ZNF331的表达;进而抑制LAMC2和PABPC5转录,从而抑制胶质瘤细胞血管生成拟态的形成。
孙榕雪[4]（2019）在《天麻钩藤饮化裁方治疗抗肿瘤血管生成药物所致高血压的临床研究》文中研究指明目的:本研究旨在观察天麻钩藤饮化裁方干预治疗抗肿瘤血管生成药物导致高血压的临床疗效,以期指导临床。方法:将纳入的60例符合标准的患者随机分为试验组和对照组,每组30名患者。对照组服用盐酸贝那普利片,10mg/次,每日一次。试验组在服用盐酸贝那普利片基础上加用天麻钩藤饮化裁方汤剂治疗,每日一剂,分早晚2次温服。14天为一个疗程,治疗2疗程后观察两组患者治疗前后收缩压和舒张压变化、中医证候积分变化、眩晕障碍量表积分变化等进行评估。结果:试验中剔除或脱落3例病例,最终有效病例试验组29例,对照组28例。1.血压变化:治疗后两组患者收缩压、舒张压都明显低于治疗前（P<0.01）,且试验组降低血压的程度要优于对照组（P<0.05）。试验组降压总有效率为96.6%,对照组为85.7%,差异有统计学差异（P<0.05）;2.中医证候积分比较:治疗后两组患者中医证候总积分均明显低于治疗前（P<0.01）,且试验组明显优于对照组（P<0.01）。单项中医证候里试验组在改善膝软、五心烦热、头如裹方面优于对照组（P<0.05）,在改善眩晕、头痛、腰酸、胸闷、呕吐痰涎、口干口苦、溲赤、心悸、失眠、耳鸣方面明显优于对照组（P<0.01）,在改善便秘、健忘、气短方面与对照组无统计学差异（P>0.05）。试验组总有效率为86.2%,对照组总有效率为60.7%,差异有统计学意义（P<0.05）。3.眩晕障碍量表积分比较:治疗后两组患者眩晕障碍量表积分均明显低于治疗前（P<0.01）,且试验组明显低于对照组（P<0.01）。试验组总缓解率为93.1%,对照组总缓解率为85.7%,差异有显着统计学意义（P<0.01）。4.研究期间所有患者均未发生不可控的严重不良事件。结论:天麻钩藤饮化裁方在干预治疗抗肿瘤血管生成药物所致高血压方面,能起到辅助降压的作用,并且在改善临床症状方面优于西药,降低了抗肿瘤治疗带来的副反应。
焦点[5]（2019）在《PSMA在多种肿瘤中的表达分析及靶向PSMA的抗体偶联药物用于前列腺癌治疗的研究》文中研究说明背景前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen,PSMA）是一种Ⅱ型跨膜蛋白,由胞外C末端、螺旋跨膜结构和胞质N末端构成。由于PSMA的胞外区可被抗体、肽、RNA适配体和小分子识别,使得它成为靶向治疗的理想靶分子。最初发现PSMA在正常前列腺分泌上皮中特异性表达,后来发现PSMA在前列腺癌（Prostate Cancer,PCa）中的表达明显上调,并且其表达水平与疾病的严重程度密切相关,被认为是前列腺癌的理想治疗靶点。近年来有研究发现,PSMA在其他实体肿瘤中也有表达,比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等,但是在这些肿瘤中,PSMA分布于肿瘤血管而不是肿瘤细胞,因此PSMA除了可以作为前列腺癌的治疗靶点,还可以作为许多肿瘤的抗血管治疗靶点。抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate,ADC）是一种肿瘤靶向治疗的新方法,它将抗体与细胞毒性药物偶联,兼具抗体的高度靶向性与细胞毒性药物的强效杀伤作用,可实现对靶细胞的特异性杀伤,具有广泛的应用前景。课题组前期将一株从人源性酵母展示抗体库中筛选获得的针对PSMA的单链抗体改造成全抗体PSMAb,并证实PSMAb可特异性结合并内化入PSMA阳性细胞,具备开发成ADC的良好前景。目的1.检测并分析PSMA在泌尿系肿瘤中的表达情况;2.检测并分析PSMA在其他肿瘤中的表达情况;3.研究靶向PSMA的抗体偶联药物对前列腺癌的治疗作用。方法1.收集临床前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌的组织标本,进行PSMA的免疫组织化学染色并进行统计分析;收集临床膀胱癌、肾癌的组织标本,制作切片,通过免疫组织化学染色检测CD31和PSMA的表达;收集膀胱癌患者的病例信息,统计分析PSMA的表达与患者临床病理特征的关系,并进一步分析PSMA的表达与患者预后的关系;2.收集临床肝癌、乳腺癌和卵巢癌的组织标本,制作切片,通过免疫组织化学染色检测CD31和PSMA的表达;收集肝癌患者的病例信息,统计分析PSMA的表达与临床病理特征的关系,并进一步分析PSMA的表达与患者预后的关系;3.扩增PSMAb的表达质粒,转染真核细胞进行表达,收集上清纯化抗体;4.利用ELISA检测PSMAb与人源性PSMA和鼠源性PSMA的结合能力;5.将所表达纯化的抗体PSMAb与微管抑制剂MMAE进行偶联,制备抗体偶联药物PSMAb-MMAE;6.利用流式细胞术检测PSMAb-MMAE与前列腺癌细胞系PC3及C4-2的结合能力及促凋亡能力,通过细胞ELISA检测PSMAb-MMAE的亲和力,通过间接免疫荧光检测PSMAb-MMAE的内化活性及对微管的抑制作用,通过Alamar Blue实验测定PSMAb-MMAE的IC50浓度;7.利用裸鼠荷瘤模型在体内验证PSMAb-MMAE对PSMA+肿瘤的生长抑制;8.通过测量裸鼠体重、检测裸鼠肝肾功指标、对裸鼠重要脏器进行HE染色初步评价PSMAb-MMAE的安全性。结果1.在泌尿系肿瘤中,PSMA在前列腺癌中的表达明显高于前列腺炎和前列腺增生,阳性率达93%;PSMA在膀胱癌、肾癌的新生血管中均有表达,其中在膀胱癌新生血管中的阳性率为60%,其表达水平与膀胱癌患者的肿瘤分化水平、T分级、N分级、TNM分期及Ki67指数等临床病理特征密切相关;PSMA高表达的膀胱癌患者生存期短于PSMA低表达的患者,PSMA的高表达与膀胱癌患者的不良预后密切相关;2.在其他肿瘤中,PSMA在肝癌、乳腺癌和卵巢癌的新生血管中均有表达,其中在肝癌新生血管中的阳性率为76%;PSMA的表达水平与肝癌患者的肿瘤分化水平、T分级、N分级、TNM分期及Ki67指数等临床病理特征密切相关,PSMA高表达的肝癌患者生存期短于PSMA低表达的患者,PSMA的高表达与肝癌患者的不良预后密切相关;3.纯化获得了纯度较高的PSMAb蛋白,但是PSMAb只能结合人源性PSMA,不能结合鼠源性PSMA;成功制备了抗体偶联药物PSMAb-MMAE,PSMAb-MMAE可以特异性结合并内化入PSMA+的C4-2细胞,亲和力指数Kd值为0.6nM;PSMAb-MMAE可特异性诱导C4-2细胞凋亡,其IC50值为0.59nM;PSMAb-MMAE可以抑制C4-2细胞中微管的形成;PSMAb-MMAE可在体内抑制PSMA+肿瘤的生长,其对裸鼠体重、肝肾功和重要脏器的组织结构无明显影响。结论PSMA在前列腺癌中高表达,在膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌的新生血管中均有表达,且其表达水平与膀胱癌和肝癌患者的临床病理特征及预后密切相关;抗体偶联药物PSMAb-MMAE可在体外特异性杀伤PSMA阳性细胞,在裸鼠移植瘤模型中对前列腺癌有明显的治疗作用并具有一定的安全性。
权梦杰[6]（2019）在《阿帕替尼对多发性骨髓瘤细胞增殖凋亡及VEGFR2/STAT3信号通路的影响》文中指出目的恶性肿瘤由于其发病机制复杂,发病过程隐匿,疾病具有较大异质性等特点,使得该病的治疗存在巨大障碍,被称为“万疾之王”。自上世纪20年代,开始出现应用细胞毒类药物为代表的内科治疗方法,一直到今天都是治疗恶性肿瘤的有效内科手段。近十几年来,靶向药物逐渐发展起来,主要机制是阻断肿瘤发病的分子机制和抗血管生成。阿帕替尼是我国自主研制的抗血管靶向药,可竞争结合VEGFR2的ATP结合位点,阻断该级联反应信号,减少血管生成。阿帕替尼已证实在胃癌、肺癌、乳腺癌等疾病中有显着疗效,并普遍的应用于临床。多发性骨髓瘤患者骨髓中存在较为明显的血管生成,而且具有抗血管作用的沙利度胺已经是治疗多发性骨髓瘤的重要药物。本实验将观察阿帕替尼对体外培养的人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞的抑制作用,及对VEGFR2/STAT3信号通路的影响,探讨阿帕替尼在多发性骨髓瘤细胞中作用时可能的分子机制。方法采用MTS法检测阿帕替尼对RPMI8226细胞增殖抑制的IC50值;利用流式细胞仪检测阿帕替尼作用于RPMI8226细胞的凋亡率及细胞周期;Western Blot法检测肿瘤细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl2及p-VEGFR2、p-STAT3的表达变化;采用SPSS13.0统计分析软件进行分析,计量资料以均数±标准差表示,多组之间比较采用单因素方差分析,P<0.05为差异有统计学意义;以Graph Pad Prism软件进行绘图。结果1阿帕替尼组较空白对照组RPMI8226细胞的抑制率显着升高,阿帕替尼浓度为0μmol/L、10μmol/L、20μmol/L、30μmol/L、40μmol/L、60μmol/L时,其细胞抑制率分别为（0.00±2.30）%、（8.44±1.87）%、（40.05±3.07）%、（69.48±0.45）%、（85.17±0.73）%、（90.36±0.55）%,阿帕替尼对RPMI8226细胞株增殖抑制活性的IC50值为22.03±0.32μmol/L;2 RPMI8226细胞经不同浓度阿帕替尼处理48h后,浓度为5μmol/L时,凋亡率结果为（5.00±0.78）%,与对照组凋亡率结果（3.30±1.00）%相比无显着性差异（P>0.05）,浓度为10μmol/L时凋亡率为（6.93±0.65）%,明显高于对照组（P<0.05）,阿帕替尼为20μmol/L时,凋亡率达（27.23±2.15）%,明显高于对照组（P<0.01）,阿帕替尼组RPMI8226细胞凋亡率随浓度增加显着升高;3阿帕替尼在浓度0μmol/L、5μmol/L、10μmol/L、20μmol/L组,G0/G1期细胞分布比例是（24.18±3.96）%、（28.43±11.18）%、（26.97±1.40）%、（19.27±8.64）%;S期细胞分布比例是（48.53±6.77）%、（46.53±2.99）%、（52.37±3.20）%、（51.30±11.20）%;G2/M期细胞分布比例是（15.63±3.52）%、（7.26±5.78）%、（1.85±0.61）%、（2.21±0.57）%,经统计分析,阿帕替尼对RPMI8226细胞周期无明显影响;4 Western Blot结果显示,阿帕替尼处理48h后,RPMI8226细胞中Bax表达水平升高,Bcl-2表达水平降低;p-VEGFR2表达水平降低,p-STAT3表达降低。结论阿帕替尼对RPMI8226细胞具有明显的增殖抑制和促凋亡作用,对细胞周期无明显作用,其机制可能与阿帕替尼抑制VEGFR2/STAT3信号通路,影响了凋亡因子表达,最终促进肿瘤细胞凋亡有关。图5幅;表5个;参83篇。
高云鸽[7]（2016）在《土木香内酯抗血管生成治疗肿瘤的作用及机制研究》文中研究表明血管生成指从已存血管床中产生新的血管系统。新生血管在为肿瘤细胞的生长提供充足氧气、营养的同时带走细胞代谢产生的废物,在肿瘤生长、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用。因此,抑制肿瘤血管生成可以有效抑制肿瘤的生长。肿瘤抗血管生成治疗作为一种新兴的、有效的肿瘤治疗方法,受到了肿瘤研究者的高度关注。目前,一些具有良好抗血管生成活性的天然产物被陆续发现。土木香内酯（Alantolactone）是从中药土木香干燥的根茎中提取出来的倍半萜内酯类活性成分。已有研究发现土木香内酯具有抑制多种肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡的作用,同时土木香内酯本身具有抗炎作用,以上研究提示土木香内酯可能具有潜在抗肿瘤血管生成活性。本研究首次发现土木香内酯具有良好的抗血管生成活性,并探讨了其作用分子机制。研究主要包括三个部分:（1）利用细胞毒性实验考察了土木香内酯对人脐静脉内皮细胞（HUVEC,一种经典的体外模拟肿瘤内皮细胞的模型）及MDAMB-231人乳腺癌细胞活力的影响。并通过小管生成实验、细胞运动性实验、Transwell等实验对土木香内酯体外抗血管生成活性进行了研究。发现土木香内酯可选择性抑制人脐静脉内皮细胞增殖、运动、迁移和小管生成;（2）利用鸡胚绒毛尿囊膜实验,考察了土木香内酯体内抗血管生成活性,通过对MDA-MB-231荷瘤裸鼠肿瘤体积、肿瘤最终重量及荷瘤裸鼠体重的监测和肿瘤组织的免疫组化染色考察了土木香内酯抗肿瘤作用。结果显示,土木香内酯可通过降低肿瘤组织微血管密度、诱导肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤组织坏死等来发挥抗肿瘤作用;（3）对血管生成的主要信号通路的研究表明,土木香内酯可以通过抑制VEGFR2及其下游信号通路包括PLCγ1,FAK,Src和Akt的磷酸化来发挥抗血管生成作用。本研究的创新发现为土木香内酯作为抗肿瘤血管生成候选药物或先导化合物提供了重要的实验依据。
夏秀娟,李粉婷,刘佳,高欣欣,王新[8]（2016）在《转移性结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展》文中指出近年来,由于各种新的化疗药物及分子靶向药物的使用,转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer,m CRC）的个体化治疗逐步取得了重要的成果。研究表明,抗血管生成靶向药物与化疗药物的联合使用作为转移性结直肠癌的一线治疗方案,可明显改善治疗效果,延长患者的生存时间。血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor,VEGF）是肿瘤血管生成过程中最主要的因子。贝伐单抗是通过基因工程技术得到的针对血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的单克隆抗体,作为抗血管生成靶向药物用于转移性结直肠癌的临床治疗。本文对近年来转移性结直肠癌的抗血管生成靶向治疗,尤其是贝伐单抗治疗的相关研究进展进行综述并展望未来抗血管生成靶向治疗的发展前景。
雷咏[9]（2015）在《肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述》文中研究表明血管生成在肿瘤生长、转移中起到了重要作用,以肿瘤血管为目标的抗血管生成治疗则成为了医学研究领域的重点,相关研究成果也受到了临床的高度重视。本文主要对肿瘤抗血管生成治疗的研究成果及相关文献报道进行综述,以期增进人们对该治疗方法的认识。
张桦[10]（2014）在《探讨肿瘤抗血管生成治疗存在的问题及治疗分析》文中进行了进一步梳理目的对肿瘤抗血管生成治疗中存在的问题和解决的措施进行具体分析。方法从我院2012年12月—2014年12月接受抗血管生成治疗的肿瘤患者中随机选取60例作为研究对象,对他们的临床资料进行回顾性分析,总结治疗过程存在的问题,并探讨对应的解决措施。结果经分析,肿瘤抗血管生成治疗中,32例（53.33%）需重复使用大剂量给药或长期治疗,18例（30%）因肿瘤类型不同而无法判断疗效,23例（38.33%）缺乏固定的治疗方案,38例（63.33%）因其他合并症会增加血栓性疾病发生的概率,还有9例（15%）无法直接检查用药后的治疗效果。结论对于肿瘤抗血管生成治疗中存在的问题要采取针对性的解决措施,才能提高肿瘤的药物治疗效果。
二、肿瘤抗血管生成治疗研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肿瘤抗血管生成治疗研究进展（论文提纲范文）
（1）双靶向VEGF和PFKFB3诱导胶质母细胞瘤血管正常化及MRI评价（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 材料与设备 |
| 2.2 实验方法 |
| 第三章 靶向抑制VEGF和 PFKFB3 协同增效胶质母细胞瘤血管正常化 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 胶质母细胞瘤治疗响应动态变化及肿瘤血管正常化MRI评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 肿瘤血管正常化及影像学评价研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读博士学位期间成果 |
| 致谢 |
（2）同步放化疗联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌的疗效（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词对照表 |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 一般资料 |
| 2 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在校期间发表的学术论文及研究成果 |
| 致谢 |
（3）PABPC5介导HCG15通过SMD途径降解ZNF331 mRNA调节胶质瘤血管生成拟态的分子机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 .主要试剂和仪器 |
| 2.1.1 实验动物 |
| 2.1.2 实验用胶质瘤细胞株和组织 |
| 2.1.3 主要试剂 |
| 2.1.4 主要仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞的复苏和培养 |
| 2.2.1.2 细胞传代培养 |
| 2.2.1.3 细胞冻存 |
| 2.2.1.4 细胞计数及铺板 |
| 2.2.2 细胞增殖实验 |
| 2.2.3 细胞迁移和侵袭实验 |
| 2.2.4 血管生成拟态的检测 |
| 2.2.5 细胞转染 |
| 2.2.6 双荧光素酶报告基因系统检测 |
| 2.2.7 Western blot |
| 2.2.8 Real-time PCR |
| 2.2.9 RNA 结合蛋白免疫沉淀法(RIP)实验 |
| 2.2.10 RNA 新生实验 |
| 2.2.11 半衰期实验 |
| 2.2.12 染色质免疫共沉淀实验 (Ch IP) |
| 2.2.13 CD34-PAS 染色 |
| 2.2.14 裸鼠移植瘤实验 |
| 2.2.15 实验统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 PABPC5 在胶质瘤组织和细胞中高表达,沉默 PABPC5 抑制 VM 形成 |
| 3.2 HCG15 在胶质瘤组织和细胞中高表达,沉默 HCG15 抑制 VM 形成 |
| 3.3 PABPC5通过增加HCG15的稳定性促进胶质瘤细胞的VM形成 |
| 3.4 ZNF331在胶质瘤组织和细胞中低表达,过表达ZNF331抑制VM形成 |
| 3.5 HCG15通过SMD途径促进ZNF331 m RNA降解 |
| 3.6 HCG15促进ZNF331的降解并增强胶质瘤细胞的VM形成 |
| 3.7 ZNF331分别与LAMC2和PABPC5的启动子区直接结合 |
| 3.8 单独以及联合应用沉默PABPC5、沉默HCG15和过表达ZNF331,抑制胶质瘤生长,延长裸鼠的生存时间 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（4）天麻钩藤饮化裁方治疗抗肿瘤血管生成药物所致高血压的临床研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| abstract |
| 引言 |
| 临床研究 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 病例纳入标准 |
| 1.4 病例排除标准 |
| 1.5 病例脱落和剔除标准 |
| 1.6 终止试验标准 |
| 2 治疗方法 |
| 2.1 试验组 |
| 2.2 对照组 |
| 3 观察指标及疗效评价 |
| 3.1 观察指标 |
| 3.2 疗效评价 |
| 4 统计学方法 |
| 5 一般资料 |
| 5.1 性别 |
| 5.2 年龄 |
| 5.3 病种 |
| 5.4 KPS评分 |
| 5.5 用药种类 |
| 6 结果 |
| 6.1 血压比较 |
| 6.2 中医证候积分比较 |
| 6.3 眩晕障碍量表积分比较 |
| 6.4 安全性观测结果 |
| 讨论 |
| 1 抗肿瘤血管生成药物的现代研究进展 |
| 1.1 抗肿瘤血管生成药物的应用现状 |
| 1.2 抗肿瘤血管生成药物导致高血压的西医治疗 |
| 2 中医学对抗肿瘤血管生成药物导致高血压的研究 |
| 2.1 中医学对抗肿瘤血管生成药物导致高血压的的认识 |
| 2.2 抗肿瘤血管生成导致高血压的中医治疗 |
| 3 本研究立法依据 |
| 4 天麻钩藤饮化裁方的方药研究 |
| 4.1 方剂组成 |
| 4.2 方剂及药物分析 |
| 5 结果分析 |
| 5.1 降压疗效分析 |
| 5.2 中医证候疗效分析 |
| 5.3 眩晕障碍疗效分析 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 抗肿瘤血管生成药物导致高血压的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 发表论文 |
（5）PSMA在多种肿瘤中的表达分析及靶向PSMA的抗体偶联药物用于前列腺癌治疗的研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 文献回顾 |
| 第一部分 PSMA在泌尿系肿瘤中的表达分析 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 PSMA在其他肿瘤中的表达分析 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 靶向PSMA的抗体偶联药物用于前列腺癌治疗的研究 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 个人简历和研究成果 |
| 致谢 |
（6）阿帕替尼对多发性骨髓瘤细胞增殖凋亡及VEGFR2/STAT3信号通路的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 实验研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 实验材料 |
| 1.1.2 实验方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 阿帕替尼对RPMI8226 细胞的增殖抑制作用 |
| 1.2.2 阿帕替尼诱导RPMI8226 细胞凋亡 |
| 1.2.3 阿帕替尼对RPMI8226 细胞周期分布的影响 |
| 1.2.4 阿帕替尼对RPMI8226 细胞凋亡相关蛋白表达的影响 |
| 1.2.5 阿帕替尼降低RPMI8226 细胞中p-VEGFR2、p-STAT3 蛋白的表达 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 参考文献 |
| 第2章 综述 肿瘤的血管生成及抗血管治疗 |
| 2.1 肿瘤的抗血管生成治疗 |
| 2.1.1 肿瘤抗血管生成治疗的发展历程 |
| 2.1.2 肿瘤的血管生成 |
| 2.1.3 血管生成的相关信号分子 |
| 2.2 多发性骨髓瘤的血管生成 |
| 2.2.1 MM 的血管生成 |
| 2.2.2 抗血管生成的研究现状 |
| 2.2.3 MM 血管生成相关因子 |
| 2.2.4 MM 抗血管治疗现状 |
| 2.3 抗血管生成药物阿帕替尼 |
| 2.3.1 阿帕替尼研究背景及作用机制 |
| 2.3.2 阿帕替尼的临床前研究 |
| 2.3.3 阿帕替尼的临床研究 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 学位论文数据集 |
（7）土木香内酯抗血管生成治疗肿瘤的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 土木香内酯体外抗血管生成活性研究 |
| 1.试剂和仪器 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 4.讨论 |
| 5.小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 土木香内酯体内抗血管生成活性及抗肿瘤作用研究 |
| 1.仪器和试剂 |
| 2.实验方法 |
| 3.实验结果 |
| 4.讨论 |
| 5.小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 土木香内酯抗血管生成作用机制研究 |
| 1.仪器和材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 硕士期间论文 |
| 致谢 |
（8）转移性结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展（论文提纲范文）
| 前言 |
| 1 肿瘤血管生成 |
| 2 肿瘤血管形成因子 |
| 3 肿瘤抗血管生成靶向治疗的作用机制 |
| 3.1 肿瘤抗血管生成靶向治疗的抗VEGF或抗VEGF-R途径 |
| 3.2 肿瘤抗血管生成靶向治疗的抗Notch/Delta-like ligand 4(DLL4)信号通路 |
| 3.3 肿瘤抗血管生成靶向治疗可增强肿瘤细胞的化疗敏感性 |
| 4 转移性结直肠癌(m CRC)抗血管生成靶向治疗 |
| 4.1 贝伐单抗(Bevacizumab):针对VEGF的大分子单抗 |
| 4.2 阿柏西普(Aflibercept):选择性抑制VEGF-R胞外段的可溶性抗体 |
| 4.3 瑞格菲尼(Regorafenib,BAY 73-4506):针对多种酪氨酸激酶受体的小分子抑制剂 |
| 5 小结与展望 |
（9）肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述（论文提纲范文）
| 1 肿瘤血管生成机制与抗血管生成药物 |
| 1.1 血管生成机制 |
| 1.2 抗血管生成药物 |
| 2 肿瘤抗血管生成治疗现状及研究方向 |
| 2.1 治疗现状 |
| 2.2 研究方向 |
| 3 小结 |
（10）探讨肿瘤抗血管生成治疗存在的问题及治疗分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 一般方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 3.1 肿瘤抗血管生成治疗存在的问题 |
| 3.2 肿瘤抗血管生成治疗问题形成的原因 |
| 3.3 解决抗血管生成治疗问题的主要办法 |
| 3.3.1 寻找新的作用点, 加大多靶点药物的开发力度 |
| 3.3.2 采用组合式治疗方法 |
四、肿瘤抗血管生成治疗研究进展（论文参考文献）
- [1]双靶向VEGF和PFKFB3诱导胶质母细胞瘤血管正常化及MRI评价[D]. 张俊峰. 中国人民解放军陆军军医大学, 2021
- [2]同步放化疗联合阿帕替尼治疗Ⅲ期不可切除的非小细胞肺癌的疗效[D]. 杨想想. 郑州大学, 2020(02)
- [3]PABPC5介导HCG15通过SMD途径降解ZNF331 mRNA调节胶质瘤血管生成拟态的分子机制研究[D]. 景方坤. 中国医科大学, 2020
- [4]天麻钩藤饮化裁方治疗抗肿瘤血管生成药物所致高血压的临床研究[D]. 孙榕雪. 山东中医药大学, 2019(06)
- [5]PSMA在多种肿瘤中的表达分析及靶向PSMA的抗体偶联药物用于前列腺癌治疗的研究[D]. 焦点. 中国人民解放军空军军医大学, 2019(06)
- [6]阿帕替尼对多发性骨髓瘤细胞增殖凋亡及VEGFR2/STAT3信号通路的影响[D]. 权梦杰. 华北理工大学, 2019(03)
- [7]土木香内酯抗血管生成治疗肿瘤的作用及机制研究[D]. 高云鸽. 上海交通大学, 2016(05)
- [8]转移性结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展[J]. 夏秀娟,李粉婷,刘佳,高欣欣,王新. 现代生物医学进展, 2016(01)
- [9]肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述[J]. 雷咏. 人人健康, 2015(21)
- [10]探讨肿瘤抗血管生成治疗存在的问题及治疗分析[J]. 张桦. 中国卫生产业, 2014(27)