一、一种评价结核病治疗方案抗菌活性的新方法（论文文献综述）
马亦林[1]（2021）在《耐药菌治疗药物的研究进展》文中提出本文重点阐述了国内外近5年来已上市或正在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的抗菌新药概况, 包括新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂、恶唑烷酮类、四环素类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌新药、环脂肽类及抗分枝杆菌新药等九类抗耐药菌的新品种, 介绍了27种新药的抗菌活性、耐药主要机制及临床研究等新进展, 为临床应用这些抗菌药物提供了参考。
陈露[2]（2021）在《天然产物启发的功能型大环和氮杂稠环合成研究》文中认为第一部分天然产物启发的大环合成方法学与生物活性研究大环分子是一类由12个及以上的原子所构建而成的环状化合物。该类分子结构广泛存在于天然产物中且长期以来被用于疾病临床研究。研究表明,链状分子成环后,分子内键旋转受到限制,导致大环的可变构象减少,从而提高其靶点亲和能力与选择性,此外,其独特的三维构象对增强代谢稳定性、改善相对生物利用度及细胞膜渗透性等起着重要作用。因此,基于天然产物大环的独特骨架,设计与合成类天然大环化合物引起了人们的广泛关注。尽管已报道的合成策略与方法在一定程度上促进了大环的合成发展,但是结构新颖且功能多样的大环化学空间仍然匮乏,难以满足人们对多功能靶点的活性筛选要求。因此,发展新的方法与策略高效快速地合成结构新颖且具有多功能活性的大环化合物是当前亟待解决的问题。在本文第二章,我们以苯甲酸、乙烯基环碳酸酯以及天然氨基酸作为重要合成砌块通过仿生模块化策略设计合成了一系列具有强效逆转P-gp介导的MDR活性的大环内酯类化合物。为了高效快速地构建结构新颖的大环分子,我们以广泛存在的羧基作为导向基团,在无溶剂条件下,实现了Rh（III）催化高化学、高立体选择性C（sp2）-H烯丙基化反应,合成了多样性官能团取代的烯丙基醇类化合物。这一反应条件温和,底物适用范围广,放大至50倍不影响产物的收率与立体选择性。紧接着我们将多取代烯丙基醇作为关键的连接子,与二肽及三肽通过缩合、水解与大环内酯化实现了14元与17元新型（Z）-烯丙基骨架大环内酯类化合物的构建。此外,利用这一策略,糖尿病治疗药物瑞格列奈作为模块分子可与二肽成功组装为大环内酯化合物4g。通过活性筛选,我们发现这一类结构新颖的大环内酯类化合物能有效抑制P-gp转运体功能、逆转P-gp介导的多药耐药并显着增强肿瘤细胞对细胞毒药物的敏感性。其中4g的活性（逆转倍数高达176倍）远强于第一代P-gp抑制剂维拉帕米。在这一部分工作中,我们发展了碳氢键活化烯丙基化的新方法并利用仿生模块化的新策略高效快速地构建了结构新颖的功能型大环内酯类化合物,为克服耐药肿瘤提供了新的分子骨架,为多样性大环的合成提供了新思路。在本文第三章,我们发展了光诱导远程C（sp3）-H键酰基化反应。首先,我们以简单的醛作为酰基自由基来源,通过光氧化还原体系在蓝光照射下实现了分子间的酰基化反应。这一反应条件温和,底物官能团兼容性良好,反应直接放大至80倍仍能以较好的收率得到酰基化产物。通过机理验证实验,我们发现底物可经N自由基介导的1,5-氢迁移以及苄位的单电子氧化两条路径生成苄基自由基。紧接着我们将这一反应应用于后阶段大环的合成中实现了大环拟肽的构建。我们以包含脯氨酸的肽链前体作为模板底物进行条件优化,同时计划合成包含多样性氨基酸的大环拟肽化合物并进行生物活性筛选,这部分工作仍在进行中。第二部分天然产物启发的氮杂稠环合成与抗结核研究结核病是一类由结核分枝杆菌引起的严重威胁人类健康及生命的呼吸道传染病。随着耐药性的出现,当前用于治疗药物敏感性结核病的治疗方案对于耐药性结核病不再有效,导致耐药性结核病需要更长的治疗时间以及更加复杂的治疗方案,并带来了严重的毒副作用,影响了患者的依从性。最终,结核病的治愈情况进一步恶化。现有的结核病治疗药物均是靶向结核分枝杆菌自身,但随着人们对于宿主导向治疗的不断深入了解,越来越多人关注用于结核病治疗的宿主导向治疗策略。研究表明,感染结核分枝杆菌的巨噬细胞中PPM1A的上调会激活PPM1A-JNK信号通路,最终,抑制巨噬细胞凋亡实现免疫逃逸。因此,PPM1A可能是缩短治疗时间并且消除结核分枝杆菌持久性感染的强有力的药物靶标。然而,当前尚未发现安全有效的PPM1A抑制剂。文献调研表明,氮杂稠环类天然产物血根碱对PPM1A具有较好的体外抑制活性,然而,这一天然产物表现出很强的细胞毒性以及低靶点特异性,导致其不适用于进一步体内药效以及机制研究。在本文第四章,我们在天然产物血根碱的基础上,通过生物电子等排、优势片段整合、骨架跃迁等策略,设计合成了一类具有PPM1A抑制活性的菲啶盐类小分子。通过体外蛋白水平PPM1A抑制活性研究,我们发现化合物17-5与18-4的IC50分别为1μM与2.5μM,且对PPM1B的选择性分别为15倍与40倍,两者均具有良好的靶点特异性。与此同时,毒性试验表明,这些菲啶盐化合物不存在细胞毒性。此外,18-4在不直接杀伤Mtb的情况下,可通过宿主导向策略,显着增强巨噬细胞对Mtb的清除能力,而17-5无明显效果。进一步,我们研究了化合物18-4的体内活性。结果显示,单独使用这一化合物对肺部结核分枝杆菌无明显影响,但是与低剂量利福平联用时可使肺部结核分枝杆菌负载量降低10倍。此外,这一治疗方案不会导致小鼠体内出现高炎症反应,这表明小鼠对于化合物18-4耐受性良好,并且这一化合物有可能预防与慢性TB感染相关的过度炎症引起的组织损伤。综上所述,我们通过对血根碱优化得到的化合物18-4不仅可作为一个安全有效的探针分子进行相关药理机制研究,并且是当前第一个体内安全有效且高靶点特异性的PPM1A抑制剂。
钟丛杉[3]（2021）在《氯法齐明及类似物的设计、合成、优化和生物活性研究》文中提出氯法齐明是一种具有抗分枝杆菌、抗原虫以及抗炎作用的化合物,属于亚胺吩嗪的一种。近年来,氯法齐明在耐药结核病的治疗方面效果显着,并且可以应用到新冠肺炎等其它疾病的预防和治疗上,引起了世界范围内的广泛的关注。本论文首先进行了氯法齐明的合成和精制工艺研究,并制备出一种新型氯法齐明对甲苯磺酸盐,考察了其溶解性和抑菌活性;同时,设计、合成了一系列氯法齐明类似物,考察它们的抑菌活性,筛选出最具发展潜力的化合物。（1）以邻氟硝基苯和对氯苯胺为起始原料,通过芳香族亲核取代反应合成中间产物N-（4-氯苯基）-2-硝基苯胺,邻氟硝基苯、对氯苯胺、三乙胺的物质的量的比为1:1.5:0.5,在140℃无溶剂反应10小时,生成N-（4-氯苯基）-2-硝基苯胺的收率为96%;将其进行还原制备N-（4-氯苯基）-1,2-苯二胺,还原工艺最适宜的条件为N-（4-氯苯基）-2-硝基苯胺、二氧化硫脲和乙醇胺物质的量的比为1:5:9,乙醇和水作混合溶剂,30℃反应1.3小时,生成N-（4-氯苯基）-1,2-苯二胺的收率为88%。还原剂二氧化硫脲的使用能够解决原始还原工艺中操作复杂、环境污染的问题;两分子N-（4-氯苯基）-1,2-苯二胺在三氯化铁作用下发生环化,最适宜的工艺条件为N-（4-氯苯基）-1,2-苯二胺、盐酸和三氯化铁的物质的量的比为1:1.1:3,在室温下反应10小时左右,得到环合物的盐酸盐,用氨水中和后制得2-对氯苯胺基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚氨基吩嗪,收率为98%,产生的异构体最少,实验现象和结果与推测的反应历程基本相符;2-对氯苯胺基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚氨基吩嗪与过量异丙胺进行加成-消除反应,在冰乙酸的催化下于110℃反应6小时得到氯法齐明粗品,收率为91%。（2）研究了氯法齐明的精制工艺,在二氯甲烷和甲醇混合溶剂（体积比3:1）中,通过挥发析晶可制得纯品。取三批纯品进行紫外、红外、薄层色谱、干燥失重、电位滴定和高效液相分析,结果表明精制后的产品质量能够符合中国药典和欧洲药典的标准,产品总收率达到了53%,液相纯度达到99.8%以上制备了氯法齐明的三种晶型,通过PXRD、FTIR和MP进行表征;研究了三晶型样品的溶解性和稳定性,结果表明,三种晶型在p H 4.8的醋酸-醋酸铵缓冲溶液体系中溶解性最好,晶型Ⅰ在四种缓冲液中溶解速率都最快,溶解百分量最大;三种晶型在高温（60℃）、高湿（25℃,相对湿度90%±5%）和光照（照度为4500lx）条件下至少可稳定存放十天,不发生转晶、没有分解出新杂质并且吸湿性差。因晶型Ⅰ的溶解性能最好,可初步将其选作优势药用晶型,开展更深入的研究。（3）制备了一种新的氯法齐明对甲苯磺酸盐,在60%乙醇中搅拌24小后测其溶解度为2.7763 mg/m L,是氯法齐明（0.0402 mg/m L）的69.06倍;在60%乙醇中进行125分钟的固体溶解实验,以时间为横坐标,溶解量为纵坐标绘制曲线,氯法齐明对甲苯磺酸盐在大约80 min时基本达到曲线的平台期,此时的浓度为0.45 mg/m L,是氯法齐明（0.05mg/m L）的8.7倍。采用滤纸片-琼脂扩散法定性测试抑菌圈直径,结果表明,氯法齐明及其对甲苯磺酸盐对革兰氏阴性菌,例如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌,对真菌白色念珠菌都不存抑制性;对革兰氏阳性菌,例如金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌都有较好的抑制作用。在样品浓度为25μg/m L时,氯法齐明对两种试验菌的抑菌圈直径分别是8.39±0.08 mm和11.15±0.65 mm,氯法齐明对甲苯磺酸盐对两种试验菌的抑菌圈直径分别为6.97±0.27 mm和10.96±0.37 mm。用琼脂稀释法定量测试了氯法齐明对甲苯磺酸盐对金黄色葡萄球菌的MIC是25μg/m L,比氯法齐明（MIC=3.1μg/m L）活性稍差;对枯草芽孢杆菌的MIC是1.65μg/m L,与氯法齐明（MIC=1.56μg/m L）活性相当。（4）研究了氯法齐明类似物及其中间产物的合成工艺。设计并合成了32种氯法齐明类似物6-37。对中间产物及类似物进行IR、1H NMR、13C NMR和MS表征,确定结构。研究了氯法齐明类似物6-37的生物活性,抑菌圈直径测试结果表明,化合物6、13、14、19、21和22抑菌圈较大,可定性判断它们的抑菌性能较好;MIC和Clog P结果表明,6、13、14、27、33和34六种化合物的抑菌效果较好,它们对金黄色葡萄球菌的MIC分别为6.25、12.5、100、12.5、3.13和1.56μg/m L;对枯草芽孢杆菌的MIC分别为3.13、6.25、1.56、6.25、3.13和25μg/m L。除34外的五种化合物的Clog P性都比CFZ小。
李刚静[4]（2021）在《低频低强度超声联合载左氧氟沙星纳米粒靶向抑制BCG及其生物被膜的实验研究》文中提出迄今,结核病（Tuberculosis,TB）仍是世界范围内十大患病死亡原因之一,也是由单一病原体引发的主要传染病。TB是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）引起的高度传染性慢性疾病,其在全球范围内的治疗成功率仅为55%,其中耐药MTB不断增多、细菌生物被膜形成是临床治疗失败的主要原因。卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin,BCG）与MTB具有相似的生长周期及相同的细胞壁成分——脂肪阿拉伯甘露聚糖（Mannose-capped lipoarabinomannan,Man LAM）,本文旨在制备由BM2适配体修饰的载左氧氟沙星纳米粒,特异性识别BCG细胞膜的Man LAM成分,在低频低强度超声（Low-frequency and Low-intensity Ultrasound,LFLIU）的作用下靶点释放抗TB药物,协同增强药物到达BCG菌体及生物被膜内的浓度,探究抗结核感染治疗的新策略。目的本文选用具有抗结核和声敏特性的左氧氟沙星,研究LFLIU联合载左氧氟沙星纳米粒对BCG及其生物被膜感染的靶向杀菌效果及机制,有望为临床无创治疗皮下实体结核病灶提供一种新的思路。方法1.BM2适配体修饰的载左氧氟沙星PLGA-PEG纳米粒（BM2-LVFX-NPs）的制备及特性检测:（1）采用双乳化法制备载左氧氟沙星PLGA-PEG纳米粒（LVFX-NPs）,利用碳二亚胺法将BM2适配体修饰在LVFX-NPs表面。（2）马尔文激光粒度仪检测纳米粒的粒径、Zeta电位及分散度;电镜观察BM2-LVFX-NPs的形态大小和内部结构;检测纳米粒经超声辐照后的活性氧产量。（3）利用共聚焦显微镜及流式细胞仪检测适配体修饰的纳米粒对BCG浮游菌的靶向连接能力。2.LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对体外BCG的杀菌作用及机制:选用频率为42 k Hz,输出声强为0～1.0 W/cm2的连续可调超声设备,后续实验超声辐照参数为0.67 W/cm2,5 min。（1）用平板计数法、共聚焦显微镜观察LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对体外BCG浮游菌的杀菌作用。（2）用共聚焦显微镜和流式细胞仪分别检测实验后各组的活性氧产量及超声辐照前后细胞对纳米粒的吞噬效果。3.LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对大鼠体内BCG感染皮下实体病灶的治疗效果:（1）建立BCG皮下感染SD大鼠模型,用H&E、抗酸染色验证模型建立是否成功。（2）用小动物活体成像仪验证BM2适配体修饰的纳米粒的体内靶向性。（3）经过14天治疗后,通过测量肉芽肿体积、细菌负荷量、病理切片等指标探究体内SACT治疗效果。4.LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对体外BCG生物被膜的损伤效果:（1）建立成熟BCG生物被膜模型,计算其生长周期,结晶紫染色观察其形态变化。（2）共聚焦显微镜观察BM2适配体修饰的纳米粒对BCG生物被膜的靶向连接作用。（3）用XTT法、结晶紫染色法检测生物膜活性。（4）为探究LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对体外BCG生物被膜的损伤机制,利用共聚焦显微镜检测超声辐照前后BM2适配体修饰的纳米粒在生物被膜中的渗透作用。结果1.BM2-LVFX-NPs的基本特性:（1）BM2-LVFX-NPs粒径为273.9±1.14 nm,Zeta电位为-14.6±0.778 m V,扫描电镜下纳米粒呈规则球形,分布均匀,透射电镜下可见药物被包裹在纳米粒内部。（2）超声辐照BM2-LVFX-NPs后产生活性氧物质,证实LVFX具有声敏剂的特性。（3）共聚焦显微镜及流式细胞仪结果显示,BM2适配体修饰的纳米粒与BCG有良好的连接能力,并且可以特异性识别BCG,而不与其他细菌（大肠杆菌、耻垢分枝杆菌）发生连接作用。2.LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对体外BCG的杀菌作用及机制:（1）平板菌落计数结果显示LFLIU联合BM2-LVFX-NPs处理BCG浮游菌后,细菌存活率明显降低。同时,共聚焦显微镜结果也表明LFLIU联合BM2-LVFX-NPs组活菌（绿色荧光）数量较少,大量死菌（红色荧光）聚集。（2）用0.67 W/cm2的LFLIU辐照BCG后,BCG对纳米粒的吸收率增加为39.44±5.13%,对BM2适体修饰的纳米粒的吸收率增加为97.15±2.55%,表明LFLIU的声流等物理特性能够增强细胞膜的通透性,促进纳米粒进入BCG菌体。（3）LFLIU联合BM2-LVFX-NPs处理BCG后,共聚焦显微镜及流式细胞仪检测结果表明:与其他组相比,超声联合BM2-LVFX-NPs组产生的活性氧显着增加。3.LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对大鼠体内BCG感染皮下实体病灶的治疗效果:（1）SD大鼠皮下注射BCG菌液14天后,H&E切片显示形成肉芽肿结构,抗酸染色显示肉芽肿含有BCG细菌,成功建立BCG皮下感染SD大鼠模型。（2）小动物活体成像结果显示BM2适体修饰的纳米粒能够成功识别并靶向体内BCG感染部位,同时,通过尾静脉注射后24 h,靶向纳米粒在感染部位聚集量达到峰值。（3）利用LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对感染SD大鼠进行为期14天的治疗后,大鼠的感染部位体积显着减小,感染组织细菌负荷量明显降低,病理切片显示坏死区域及炎性细胞减少。4.LFLIU联合BM2-LVFX-NPs对体外BCG生物被膜的损伤效果:（1）结晶紫染色结果显示,随着时间的增长,BCG生物被膜基质逐渐增厚,难以观察生物被膜内部结构。（2）共聚焦显微镜结果显示,靶向纳米粒紧紧粘附在生物被膜表面,对BCG生物被膜有良好的连接效果。（3）LFLIU联合BM2-LVFX-NPs处理BCG生物被膜后,XTT法及结晶紫染色结果表明BCG生物被膜活性显着降低。（4）利用共聚焦显微镜三维重建BCG生物被膜,结果显示,经超声辐照后仅有少量非靶向纳米粒聚集在生物被膜中,而靶向纳米粒未经超声辐照时,大都聚集在生物被膜表面,经超声辐照后,大量靶向纳米粒聚集在生物被膜中,表明超声可以促进靶向纳米粒进入BCG生物被膜。结论本研究成功制备了BM2适配体修饰的载左氧氟沙星PLGA-PEG纳米粒,可以特异性靶向识别BCG,在LFLIU联合作用下对体内外BCG及其生物被膜感染均有显着的治疗效果。
彭有胜[5]（2020）在《基于结核分枝杆菌耐药性研究喹啉类化合物的抗结核活性》文中提出结核病一直以来对人类健康构成严重的威胁。二芳基喹啉类化合物在结核病治疗和研究方面具有可观的前景,因此探究该类化合物对结核分枝杆菌的敏感性、耐药基因及其安全性,可为抗结核药物的研发和后期耐药结核分枝杆菌的研究奠定基础。本实验采用2倍稀释法测定贝达喹啉对结核分枝杆菌的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）,通过测序检测其耐药基因,应用全基因组测序来预测耐药基因和耐药途径;采用比例法测定二芳基喹啉类化合物对结核分枝杆菌的MIC和最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）,来验证贝达喹啉有效基团,通过体内毒性试验来探究该类化合物的安全性。其结果如下:1、本区域结核病总耐药率和耐多药率分别为39.04%和19.99%。耐多药除71-80年龄阶段比其它耐药类型都要高,且在41-50年龄阶段最高为28.74%。结核分枝杆菌全基因组大小为4406812bp,G/C含量占65.62%,包含4113个ORF,总蛋白长度主要在600Aa以下;基因主要涉及能源生产和转换、氨基酸转运与代谢、碳水化合物运输和代谢、脂质转运与代谢等;主要参与ABC转运蛋白、双组分系统、氨基酸的生物合成、碳代谢、柠檬酸循环、脂肪酸生物合成、细菌分泌系统;基因编码糖苷水解酶、糖基转移酶和碳水化合物酯酶占碳水化合物相关酶的82.45%,结核分枝杆菌在编码氨基糖苷N-乙酰转移酶、十一烯基焦磷酸磷酸酶的基因以及五肽重复家族基因位点预测出存在突变。2、贝达喹啉对临床菌株的MIC主要集中在0.060μg/mL左右。贝达喹啉耐药基因Rv0678主要存在V152A突变,突变率为5.8%,另外还存在其他突变:G77R、S51F、E112K、L141R,atpE基因主要存在P62A突变,突变率为8.2%,其他突变有D27G和V74L,pepQ基因主要存在H211Q突变,突变率为3.4%,未发现存在其他突变。11种二芳基喹啉类化合物仅H2对结核分枝杆菌标准株敏感。化合物H2对结核分枝杆菌标准株、单耐链霉素、耐多药和多耐药的MIC均为0.10μg/mL,MBC在0.10～0.25μg/mL范围内。异烟肼对结核分枝杆菌标准株的MIC、MBC在0.10～0.25μg/mL范围内,利福平对结核分枝杆菌标准株的MBC在10～20μg/mL范围内,乙胺丁醇对结核分枝杆菌标准株的MIC为0.5μg/mL。体内急性毒性试验显示,与空白对照组相比,高剂量组的小鼠体质量变化有显着性差异（P<0.05）,红细胞计数、血小板、血小板比容存在差异性差异（P<0.05）,肝脏系数有显着差异（P<0.01）,化合物H2对小鼠脏器的影响主要表现为肾组织有轻度炎症和水肿,以及肾小管上皮有轻度的水泡样变性,肝脏存在轻度的水肿和肝细胞的坏死,心脏、肺脏无明显的病理变化。结论:1、本区域结核病耐药水平较高,在耐药中最容易形成耐多药结核病。结核分枝杆菌基因主要参与膜上物质转运、中心碳代谢,主要编码糖苷水解酶、糖基转移酶和碳水化合物酯酶,表型耐药和基因相关,存在潜在基因耐药位点。2、贝达喹啉MIC在0.060μg/mL左右,基因Rv0678、atpE、PepQ主要突变位点分别是在V152A、P62A和H211Q,Rv0678、atpE基因存在V74L和G77R的突变热点。二芳基喹啉类化合物H2对结核分枝杆菌标准株、结核分枝杆菌耐药菌株均有较好的抑菌效果,但会影响小鼠体质量和外周血的变化,对小鼠的肾脏和肝脏存在一定的毒性。
蒋昌河[6]（2020）在《吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究》文中研究说明结核病（Tuberculosis,TB）是由病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）引起的,是一种具有高患病率、高传染性和慢性消耗性等特点的传染性疾病。直到上个世纪,抗结核药物链霉素的出现,结核病才得到了有效的治疗。近年来,由于耐药结核病以及与艾滋病的交叉感染的出现,使其致死率仅次于艾滋病,严重威胁人类的身体健康。因此,急需研发新药物、寻找新靶点和全新联合用药的治疗方式,以应对结核病日趋严重的发展趋势。一线抗结核药物中,吡嗪酰胺（Pyrazinamide,PZA）在酸性条件下可杀灭处于半休眠期结核杆菌和持留菌。并且吡嗪酰胺能将结核病的治疗时间从9-12个月缩短到6个月的标准,在结核病短程化疗中缩短治疗时间具有重要作用。虽然吡嗪酰胺能使结核病彻底根除,但在临床应用中就存在明显的缺点,与其他一线抗结核药物相比（如异烟肼的体外MIC值为0.061μg/m L、利福平的体外MIC值为60μg/m L）,吡嗪酰胺的体外MIC值（50-120μg/m L）高,必须大剂量给药才能发挥治疗作用,长期大剂量服用吡嗪酰胺会导致明显的肝毒性,若不及时进行保肝治疗可导致病人死亡。故从中草药中寻找与吡嗪酰胺具有联合作用的药物,降低其用药量和肝毒性,为结核病提供新的治疗方案具有重要意义。我国中草药资源十分丰富,品种繁多,化学成分复杂,是一个庞大的天然化合物库,也是抗结核新药发现的主要来源之一。本实验利用中草药资源的多样性,建立中草药乙醇提取物样本库。对15种中草药醇提物与吡嗪酰胺联合用药进行体外抗结核分枝杆菌活性筛选试验,发现吡嗪酰胺（60μg/m L）与中药醇提物（1000μg/m L）联用时,中药桂枝、乌梅、桑白皮、木香、大黄、当归、柴胡、茯苓、莪术等9种醇提物与吡嗪酰胺联用具有体外抗结核杆菌活性,进一步实验结果表明,吡嗪酰胺（60μg/m L）与中药醇提物（500μg/m L）联用时,中药桂枝、桑白皮、乌梅、木香、大黄与吡嗪酰胺存在联合抗菌作用。故在后续工作中,对桂枝和乌梅进行了深入研究,发现桂枝中抗结核杆菌活性的主要成分为肉桂醛,且肉桂醛的最低抑菌浓度为10μg/m L;吡嗪酰胺（60μg/m L）与肉桂醛（4μg/m L）联用具有抑制结核杆菌活性。为推测肉桂醛的作用机制而进行了扫描电子显微镜（Scanning electron microscope,SEM）观察和分子对接实验,初步结果推测肉桂醛可能通过与脂肪酸合成酶I酶的活性位点相互作用而发挥抗结核杆菌作用,后续将在分子（酶）水平上对其进行验证。将乌梅乙醇提取物分段萃取,得到乙酸乙酯部位和剩余物两个部分。进一步活性跟踪,结果显示乙酸乙酯层浓度为500μg/m L时,有较弱的抑菌作用;吡嗪酰胺（60μg/m L）与乙酸乙酯层（500μg/m L）联用有较强的联合用药抗结核杆菌活性;剩余层浓度为500μg/m L、1000μg/m L时,均无抑制结核杆菌活性,吡嗪酰胺（60μg/m L）与剩余层（500μg/m L）联用有较弱的联用抗结核杆菌活性,所以确定活性部位为乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层通过硅胶柱色谱分离和硅胶层析分析,活性跟踪分离,分离得到具有体外抑制结核分枝杆菌活性单体化合物WD-01。经过一系列的理化性质以及标准品对照鉴定,鉴定为熊果酸,其MIC为100μg/m L;为了推测熊果酸可能的作用机制进行了分子对接实验,初步结果推测熊果酸可能通过与环丙烷分枝菌酸合成酶I、阿拉伯糖基转移酶C、酰基载体蛋白还原酶的活性位点相互作用而发挥抗结核杆菌活性,后续将在分子（酶）水平上对其进行验证。综上所述,本论文发现了9种与吡嗪酰胺具有联合抗结核杆菌活性的中草药,为临床用药提供了实验依据;确定肉桂醛是桂枝的活性成分,肉桂醛抑菌作用较强,具有开发成抗痨药物的潜质;发现熊果酸是乌梅抗结核杆菌成分之一,并且熊果酸与吡嗪酰胺具有联合作用,熊果酸的保肝作用明显,因此与吡嗪酰胺联合,可降低吡嗪酰胺的肝毒性。
王思思[7]（2020）在《雾化吸入抗菌药物辅助治疗呼吸系统感染性疾病的有效性及安全性的Meta分析》文中指出目的本研究采用荟萃分析的方法,针对国内外已发表的在呼吸系统感染性疾病的治疗及辅助治疗中,运用了抗菌药物雾化吸入这一给药方式的研究进行综合分析,旨在对其有效性和安全性作一系统评价。方法通过计算机系统检索关于研究雾化吸入抗菌药物治疗呼吸系统感染性疾病相关的文献:外文文献在Cochrane Library,Pub Med,Excerpta Medica Database,Web of Science数据库等资源中检索,中文文献在中国知网,CBMdisc,万方数据库等网络资源中检索。标定检索起讫时间为自建库至2019年9月30日,设计研究类型为随机对照试验,选择试验实施对象为“人”,未限制语言种类,依照纳入及排除标准选拣出符合标准的研究,对所纳文献的参考文献目录予逐一览阅,辅以手工检索方法对其他符合条件的文献进行补充。对所纳入文献,予全文通读后,对文献中包括患者的基线信息、干预和对照方案、结局指标数据等资料进行提取。方法学质量的评价利用Cochrane协作网系统评价员手册（5.1.0版）[1]提供的偏倚风险评估工具。主要的结局、结果的分析运行Cochrane协作网推荐的系统评价软件Review Manager5.3（Rev Man5.3）来操作。选取卡方检验（chi-square test）计算的I2值对研究结局行异质性（heterogeneity）分析,通过软件计算所得P值及I2值选择研究效应模型,对阳性结果进一步作敏感性分析以评介研究结果模型的稳定性,作亚组分析解释异质性原由,对各研究组间异质性较大而不能行数据合并者作描述性分析。使用漏斗图对发表偏倚作直观评判。结果共纳入61项研究,4273例患者。本Meta分析的结果表明:与无抗菌药物雾化的对照组相比,雾化给药联合呼吸系统疾病常规治疗的有效率更高,且能显着改善病人的临床不适症状,总有效率[RR=1.27,95%CI（1.22,1.33）,P<0.00001];雾化吸入抗菌药物可降低病菌负荷从而帮助病菌转阴[RR=1.33,95%CI（1.22,1.45）,P<0.00001];安全性方面,与对照组相比雾化吸入抗菌药物对胃肠道反应[RR=1.26,95%CI（0.99,1.62）,P=0.06]、肝功能损伤[RR=1.08,95%CI（0.76,1.52）,P=0.67]和肾功能下降[RR=0.83,95%CI（0.58,1.20）,P=0.32]等不良事件的发生率未见显着影响,但会增加诱发患者支气管痉挛导致咳喘的风险[RR=2.17,95%CI（1.22,3.85）,P=0.008];雾化吸入抗菌药物与对照组相比有更小的产生新发耐药菌株的风险[RR=0.12,95%CI（0.28,0.86）,P=0.01];并且对降低疾病的急性加重率表现出积极影响[RR=0.49,95%CI（0.36,1.06）,P<0.00001];在对患者病死率方面的影响未见显着性差异[RR=1.02,95%CI（0.79,1.31）,P=0.87]。结论雾化吸入抗菌药物可有效辅助治疗呼吸系统感染性疾病,现有证据表明,在常规治疗的基础上雾化吸入抗菌药物的临床效果良好且病菌转阴率更高,对胃肠道反应、肾功能下降和肝功能损伤等药品不良事件的发生率未见显着影响,但可以增加诱发患者支气管痉挛的风险,该风险是有因可循并且有望通过改善雾化剂型降低的;在降低疾病的急性加重率方面表现出积极作用,尚没有足够的证据证明对患者的病死率有显着影响。受纳入研究的质量和可能存在的发表偏倚等的限制,上述结论有待更多高质量、大样本的随机对照研究开展予以进一步明确治疗剂型、剂量以及治疗时间等问题。
王震[8]（2020）在《利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体的构建及治疗兔脊柱结核的实验研究》文中认为目的:（1）本研究制备了利福喷丁聚乳酸缓释微球,通过实验评估了微球的体外药物释放特性、抗菌活性及组织相容性为后续实验提供依据。（2）本研究以羟基磷灰石/β-磷酸三钙（HA/β-TCP）复合材料为支架,负载利福喷丁聚乳酸缓释微球构建复合体。通过体外实验评价该复合体对细胞增殖和成骨分化的影响及药物释放特性。（3）构建兔脊柱结核实验动物模型,在此基础上,利用利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体对脊柱结核进行治疗,分别从脊柱结核病灶骨缺损处的组织修复效果及药物疗效两方面综合评估利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体。为临床治疗脊柱结核提供一种新的治疗途径。方法:（1）以利福喷丁为目标药物,聚乳酸为药物载体,通过优化复乳-溶媒挥发法制备利福喷丁聚乳酸缓释微球,检测微球粒径、包封率及载药率,检测微球体外释放能力及抑菌能力;通过倒置显微镜、CCK-8法、碱性磷酸酶染色及测定、茜红素染色方法检测利福喷丁聚乳酸缓释微球对骨髓间充质干细胞形态、粘附、增殖、成骨及理化特性的影响。通过细胞毒性试验及溶血实验评价其生物相容性。（2）利用流式细胞仪鉴定分离培养的兔骨髓间充质干细胞,并进行了多向分化能力的考察。本研究以羟基磷灰石/β-磷酸三钙（HA/β-TCP）复合材料为支架,负载利福喷丁聚乳酸缓释微球构建复合体。通过体外释放实验评价该复合体药物释放能力。将骨髓间充质干细胞分为四组:对照组（BMSCs）、诱导组（IBMSCs）、利福喷丁聚乳酸缓释微球诱导组（IBMSCs+RPSMs）、复合体诱导组（IBMSCs+RPSMs+HA/β-TCP）。通过碱性磷酸酶及茜红素染色、实时荧光定量PCR、Western blot检测评价各组兔骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。（3）建立脊柱结核病灶缺损的实验动物模型,对模型进行X线、核磁共振、HE染色及细菌学评价。利用利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体对脊柱结核进行治疗。在术后6周及12周时,通过血沉、C反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等评估复合体组对兔脊柱结核动物模型治疗效果;大体观察、组织学检查及Nilsson组织学评分综合评价证实复合体组对兔脊柱结核动物模型组织修复效果。采用HPLC法对组织中药物的浓度进行检测,评价复合体的体内释药特性及分布。结果:（1）利福喷丁聚乳酸缓释微球外观呈砖红色,粉末状;在光镜及电镜下,呈圆球形,均匀分散;平均粒径为27.67±2.05μm;包封率为78.11±1.16%,载药率为35.57±0.85%。利福喷丁聚乳酸缓释微球体外持续释放药物达到48天。利福喷丁聚乳酸缓释微球在体外对结核分枝杆菌有明显的抗菌作用。骨髓间充质干细胞与利福喷丁聚乳酸缓释微球共培养时茜素红及碱性磷酸酶染色为阳性;与无微球组对比,碱性磷酸酶活性及细胞迁移能力差异均无统计学意义（P>0.05）。利福喷丁聚乳酸缓释微球细胞毒性分级为1级,溶血率为1.60%。（2）流式细胞术鉴定结果显示所培养的细胞符合干细胞鉴定标准,细胞具备向成骨、成脂肪和成软骨方向分化能力。本研究构建的利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体体外释放实验显示药物释放更加稳定,释放时长为58天。复合体诱导组碱性磷酸酶及茜红素染色为阳性。实时荧光定量PCR检测结果显示证明,与其他三组相比,复合体诱导组I型胶原表达水平显着升高（P<0.01）,复合体诱导组骨钙素表达水平显着高于微球诱导组（P<0.01）。Western blot检测结果显示复合体诱导组I型胶原和骨钙素蛋白表达水平显着高于其他三组（P<0.01）。（3）脊柱结核模型组X线及核磁共振结果显示感染节段脊柱融合、畸形及结核脓肿形成。HE染色发现结核结节等特征性病变,细菌学培养发现结核分支杆菌。利用利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体对脊柱结核进行治疗,结果显示12周时复合体组的血沉、CRP、TNF-α,对比结核感染前水平,差异无统计学意义（P>0.05）。大体观察、免疫组织学化学染色结果显示12周时,复合体组的缺损区由新生的骨组织替代,与周围骨组织无明显界限。Nilsson组织学评分结果显示,6、12周时复合体组的评分明显优于其他两组（P<0.01）。体内药物浓度检测结果显示复合体药物稳定释放达60天,与体外释放结果一致,且其他组织中无明显药物积聚。结论:（1）制备的利福喷丁聚乳酸缓释微球具有较高包封率及载药率,具有良好的抑菌能力;体外释放实验证实药物释放过程中对细胞增值、分化无不良影响,组织相容性好。（2）本研究构建的利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体药物释放更加稳定、缓释时间更长,对兔骨髓间充质干细胞成骨分化具有促进作用。（3）兔脊柱结核病灶缺损动物模型成功构建;使用复合体对脊柱结核模型进行治疗,显示出了良好的药物治疗效果及组织修复效果;复合体体内药物释放稳定与体外释放结果类似。
Chinese Antituberculosis Association;[9]（2019）在《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》文中研究说明序言结核病是严重危害人类健康的慢性传染病,是我国政府重点控制的疾病之一。据2018年世界卫生组织报告,估算2017年全球新发结核病患者约1000万例,耐多药和（或）单耐利福平结核病（MDR/RR-TB）患者56万例。我国是全球结核病高负担国家,估算2017年新发结核病患者约90万例,MDR/RR-TB患者约7.3万例。结核病仍是全球前10位死因之一,全球2017年估算因结核病死亡患者约157万例,中国因结核病死亡患者约3.7万例。由于耐药结核病患者传播时间
赵皎洁,陆宇[10]（2019）在《抗结核药物药代动力学/药效学的研究及进展》文中研究表明结核病治疗需要联合使用多种药物且治疗时间较长,迫切需要研发抗结核新药。抗结核新药的研发成果十分有限,对现有药物体内外的药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD）进行研究,优化抗结核药物的使用,对提高疗效,减少耐药结核病的发生至关重要。作者主要对PK/PD研究方法及抗结核药物PK/PD特点进行综述,为临床优化抗结核药物治疗方案提供参考。
二、一种评价结核病治疗方案抗菌活性的新方法（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、一种评价结核病治疗方案抗菌活性的新方法（论文提纲范文）
（2）天然产物启发的功能型大环和氮杂稠环合成研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩写对照表 |
| 第一部分 天然产物启发的大环合成方法学与生物活性研究 |
| 第1章 引言 |
| 第2章 仿生模块碳氢活化构建抗耐药肿瘤大环内酯 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.1.1 B/C/P策略 |
| 2.1.2 化学结构片段混排策略 |
| 2.1.3 扩环策略 |
| 2.1.4 环加成/环裂解策略 |
| 2.1.5 小结 |
| 2.2 课题提出 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 铑催化C(sp~2)-H键烯丙基化反应构建烯丙基连接子 |
| 2.3.2 (Z)-烯丙基骨架大环内酯类化合物的合成 |
| 2.3.3 (Z)-烯丙基骨架大环内酯类化合物的生物活性研究 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 光诱导后阶段自由基偶联构建类天然产物大环 |
| 3.1 研究背景 |
| 3.1.0 C(sp~2)-C(sp~2)的构建 |
| 3.1.1 C(sp~3)-C(sp~2)的构建 |
| 3.1.2 C(sp~3)-C(sp~3)的构建 |
| 3.1.3 C(sp)-C(sp~2)的构建 |
| 3.1.4 C-X的构建 |
| 3.1.5 光氧化还原催化 |
| 3.1.6 小结 |
| 3.2 课题提出 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 远程C(sp~3)-H键的酰基化反应条件优化 |
| 3.3.2 远程C(sp~3)-H键的酰基化反应底物普适性考察 |
| 3.3.3 机理验证与讨论 |
| 3.3.4 后阶段酰基化关环反应构建大环拟肽 |
| 3.4 本章小结 |
| 第二部分 天然产物启发的氮杂稠环合成与抗结核研究 |
| 第4章 前言 |
| 4.1 结核病背景 |
| 4.2 传统结核治疗药物及治疗方案 |
| 4.2.1 传统结核病治疗药物 |
| 4.2.2 结核病临床治疗方案 |
| 4.3 结核病治疗药物研究进展 |
| 4.3.1 干扰结核分枝杆菌能量代谢 |
| 4.3.2 抑制结核分枝杆菌细胞壁生物合成 |
| 4.3.3 干扰结核分枝杆菌蛋白质合成 |
| 4.4 宿主导向治疗药物 |
| 4.4.1 宿主导向疗法 |
| 4.4.2 PPM1A作为HDT药物新靶点 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 新型PPM1A小分子抑制剂的设计、合成和生物活性评价 |
| 5.1 课题背景 |
| 5.2 PPM1A抑制剂的设计、合成及生物活性评价 |
| 5.2.1 初步结构改造 |
| 5.2.2 甲基菲啶盐类化合物的设计、合成以及活性评价 |
| 5.2.3 菲啶盐类化合物的设计、合成以及活性评价 |
| 5.2.4 第四轮结构优化与活性评价 |
| 5.2.5 体外活性以及毒性研究 |
| 5.2.6 化合物18-4 生物活性研究 |
| 5.3 本章小结及展望 |
| 第6章 全文总结 |
| 6.1 仿生模块碳氢活性构建抗耐药肿瘤大环内酯 |
| 6.2 光诱导后阶段自由基偶联构建类天然产物大环 |
| 6.3 新型PPM1A小分子抑制剂的设计、合成和生物活性研究 |
| 第7章 实验部分 |
| 7.1 酸导向铑催化烯丙基化反应与(Z)-烯丙基骨架大环内酯的构建 |
| 7.2 光诱导自由基偶联酰基化反应 |
| 7.3 PPM1A抑制剂的合成 |
| 7.4 PPM1A相关的生物学实验 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（3）氯法齐明及类似物的设计、合成、优化和生物活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 主要符号表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 氯法齐明在结核病中的应用 |
| 1.1.2 氯法齐明在麻风病中的应用 |
| 1.1.3 氯法齐明在非结核分枝杆菌疾病中的应用 |
| 1.1.4 氯法齐明在原虫感染引起的疾病中的应用 |
| 1.1.5 氯法齐明在预防和治疗新冠病毒感染中的应用 |
| 1.1.6 氯法齐明的作用机制 |
| 1.2 氯法齐明的国内外研究现状 |
| 1.2.1 氯法齐明的概述 |
| 1.2.2 氯法齐明的合成路线 |
| 1.2.3 氯法齐明盐的研究现状 |
| 1.2.4 氯法齐明类似物的研究现状 |
| 1.3 研究内容 |
| 2 氯法齐明制备工艺研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 理论分析 |
| 2.2.1 芳香族亲核取代反应 |
| 2.2.2 还原反应 |
| 2.2.3 环化反应 |
| 2.2.4 加成-消除反应 |
| 2.3 N-(4-氯苯基)-2-硝基苯胺制备工艺研究 |
| 2.3.1 实验部分 |
| 2.3.1.1 实验试剂及仪器 |
| 2.3.1.2 实验过程 |
| 2.3.1.3 产品表征 |
| 2.3.2 结果与讨论 |
| 2.3.2.1 起始原料的选择 |
| 2.3.2.2 缚酸剂对反应的影响 |
| 2.4 还原制备N-(4-氯苯基)-1,2-苯二胺工艺研究 |
| 2.4.1 实验部分 |
| 2.4.1.1 不同还原剂还原制备N-(4-氯苯基)-1,2-苯二胺 |
| 2.4.1.2 产品表征 |
| 2.4.2 结果与讨论 |
| 2.4.2.1 还原剂的选择 |
| 2.4.2.2 二氧化硫脲/乙醇胺还原体系 |
| 2.5 2-对氯苯胺基-5-对氯苯基-3,5-二氢-3-亚胺基吩嗪制备工艺研究 |
| 2.5.1 实验部分 |
| 2.5.1.1 实验过程 |
| 2.5.1.2 产品表征 |
| 2.5.2 结果与讨论 |
| 2.5.2.1 不加酸对反应的影响 |
| 2.5.2.2 酸对反应的影响 |
| 2.5.2.3 反应机理的探讨 |
| 2.6 氯法齐明制备工艺研究 |
| 2.6.1 实验部分 |
| 2.6.1.1 实验过程 |
| 2.6.1.2 产品表征 |
| 2.6.2 结果与讨论 |
| 2.7 小结 |
| 3 氯法齐明原料药的质量和多晶型研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.1.1 国内外药典标准 |
| 3.1.2 结晶动力学分析 |
| 3.1.3 多晶型研究 |
| 3.2 氯法齐明的精制 |
| 3.2.1 实验部分 |
| 3.2.1.1 实验试剂及仪器 |
| 3.2.1.2 实验过程 |
| 3.2.2 结果与讨论 |
| 3.3 质量检测 |
| 3.3.1 实验部分 |
| 3.3.2 结果与讨论 |
| 3.4 多晶型制备、表征以及性质研究 |
| 3.4.1 实验部分 |
| 3.4.1.1 多晶型制备过程 |
| 3.4.1.2 表征方法 |
| 3.4.1.3 溶解曲线的测定 |
| 3.4.1.4 多晶型药品的稳定性试验 |
| 3.4.2 结果讨论 |
| 3.4.2.1 晶型表征 |
| 3.4.2.2 溶解曲线分析 |
| 3.4.2.3 稳定性试验结果分析 |
| 3.5 小结 |
| 4 一种新的氯法齐明对甲苯磺酸盐的制备和性能研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验试剂及仪器 |
| 4.2.2 氯法齐明对甲苯磺酸盐(CFZ-Ts OH)的制备和表征 |
| 4.2.3 单晶培养 |
| 4.2.4 溶解性实验 |
| 4.2.5 体外生物活性测试 |
| 4.2.5.1 药物储备液、培养基和菌液制备 |
| 4.2.5.2 抑菌圈直径的测定 |
| 4.2.5.3 最小抑菌浓度的测定 |
| 4.3 结果讨论 |
| 4.3.1 结构表征 |
| 4.3.2 晶体结构分析 |
| 4.3.3 溶解实验结果分析 |
| 4.3.4 体外生物活性评价 |
| 4.4 小结 |
| 5 氯法齐明类似物的合成及体外抑菌活性研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 结构设计 |
| 5.3 实验部分 |
| 5.3.1 实验试剂及仪器 |
| 5.3.2 实验过程 |
| 5.3.3 产物表征 |
| 5.3.4 抑菌活性评价 |
| 5.4 结果讨论 |
| 5.4.1 氯法齐明类似物的合成 |
| 5.4.2 抑菌性能 |
| 5.5 小结 |
| 6 结论 |
| 附录一 化合物的红外、核磁以及质谱图 |
| 附录二 晶体参数表 |
| 参考文献 |
| 攻读博士期间发表的论文及所取得的研究成果 |
| 致谢 |
（4）低频低强度超声联合载左氧氟沙星纳米粒靶向抑制BCG及其生物被膜的实验研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 第一部分 BM2适配体修饰的载左氧氟沙星靶向纳米粒的制备及特性检测 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 低频低强度超声联合靶向载左氧氟沙星纳米粒对BCG浮游菌的损伤效果 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 低频低强度超声联合靶向载左氧氟沙星纳米粒对BCG生物被膜的杀菌作用 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 声动力疗法中活性氧杀菌机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间科研经历及发表的学术论文 |
（5）基于结核分枝杆菌耐药性研究喹啉类化合物的抗结核活性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| SUMMARY |
| 缩略词表 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 结核病及结核分枝杆菌研究进展 |
| 1.1.1 结核病概述及其影响 |
| 1.1.2 结核病疫苗研发 |
| 1.1.3 耐药结核分枝杆菌的发生 |
| 1.1.4 耐药结核病的影响 |
| 1.2 结核病耐药机制的研究 |
| 1.2.1 一线抗结核药物的耐药性 |
| 1.2.2 二线抗结核药物的耐药性 |
| 1.2.3 耐药机制研究方法 |
| 1.3 结核病相关研究 |
| 1.3.1 药物敏感性检测的应用 |
| 1.3.2 结核病研究的新方法 |
| 1.3.3 全基因组测序在结核病研究方面的应用 |
| 1.4 抗结核新药的研究进展 |
| 1.4.1 贝达喹啉抗结核机制 |
| 1.4.2 BDQ耐药机制 |
| 1.4.3 BDQ作用机制研究 |
| 1.4.4 BDQ在非结核分枝杆菌方面的研究 |
| 1.4.5 其他抗结核药物的研究 |
| 1.5 研究目的及意义 |
| 第二章 地域性结核病的耐药情况 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 试验材料 |
| 2.1.2 试验试剂 |
| 2.1.3 试验仪器 |
| 2.1.4 方法 |
| 2.1.4.1 菌株收录 |
| 2.1.4.2 菌液制备 |
| 2.1.4.3 菌液稀释及接种 |
| 2.1.4.4 耐药性的检测 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 临床分离结核菌的年龄分布 |
| 2.2.2 临床分离耐药结核菌的年龄分布 |
| 2.2.3 临床分离结核菌的耐药情况 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 结核分枝杆菌的全基因组分析 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 试验材料 |
| 3.1.2 试验仪器 |
| 3.1.3 方法 |
| 3.1.3.1 样品准备 |
| 3.1.3.2 基因组组分分析 |
| 3.1.3.3 基因组功能注释 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 基因组组分分析 |
| 3.2.2 基因组功能注释 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 结核分枝杆菌对BDQ敏感性及其耐药基因检测 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 试验材料 |
| 4.1.2 试验试剂 |
| 4.1.3 主要试剂配置 |
| 4.1.4 试验仪器 |
| 4.1.5 方法 |
| 4.1.5.1 BDQ对结核分枝杆菌临床菌株抑菌浓度的测定 |
| 4.1.5.2 BDQ耐药基因的检测 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 结核分枝杆菌临床菌株对BDQ耐药范围的测定 |
| 4.2.2 检测BDQ耐药基因 |
| 4.3 讨论 |
| 第五章 二芳基喹啉类化合物抗结核效果及安全性 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 试验材料 |
| 5.1.2 试验试剂 |
| 5.1.3 主要试剂配置 |
| 5.1.4 试验仪器 |
| 5.1.5 方法 |
| 5.1.5.1 培养基制备 |
| 5.1.5.2 菌悬液制备 |
| 5.1.5.3 抗结核化合物活性的筛选 |
| 5.1.5.4 比例法测定化合物H2的MIC和 MBC |
| 5.1.5.5 测定LD50试验 |
| 5.1.5.6 毒性试验 |
| 5.2 结果 |
| 5.2.1 抗结核化合物活性筛选 |
| 5.2.2 化合物H2对结核分枝杆菌抑菌效果 |
| 5.2.3 化合物H2体内毒性研究 |
| 5.2.3.1 体征变化 |
| 5.2.3.2 半数致死量及其置信区间 |
| 5.2.3.3 化合物H2对小鼠体质量的影响 |
| 5.2.3.4 化合物H2对小鼠外周血的影响 |
| 5.2.3.5 化合物H2对小鼠脏器系数的影响 |
| 5.2.3.6 病理组织学观察 |
| 5.3 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 在读期间发表论文和研究成果 |
| 导师简介1 |
| 导师简介2 |
（6）吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词列表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 结核的防治现状 |
| 1.2 吡嗪酰胺在结核治疗中价值与意义 |
| 1.3 中草药抗结核杆菌的研究概述 |
| 1.3.1 中医对结核的认识和治疗概述 |
| 1.3.2 抗结核杆菌中草药的研究进展 |
| 1.3.3 抗结核杆菌中草药的研发新思路 |
| 1.4 十五种中草药的简介 |
| 1.4.1 桑白皮 |
| 1.4.2 桂枝 |
| 1.4.3 车前子 |
| 1.4.4 地黄 |
| 1.4.5 乌梅 |
| 1.4.6 茯苓 |
| 1.4.7 大黄 |
| 1.4.8 苦杏仁 |
| 1.4.9 当归 |
| 1.4.10 柴胡 |
| 1.4.11 木香 |
| 1.4.12 京三棱 |
| 1.4.13 苍术 |
| 1.4.14 莪术 |
| 1.4.15 赤芍 |
| 第二章 研究目标、研究内容和技术路线 |
| 2.1 研究目标 |
| 2.2 研究内容 |
| 2.3 技术路线 |
| 2.4 课题来源 |
| 第三章 十五种中草药与吡嗪酰胺的联合抗结核杆菌体外试验 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 实验材料 |
| 3.1.2 实验方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 吡嗪酰胺最小抑菌浓度值测定结果 |
| 3.2.2 十五种中草药的抑菌活性实验结果 |
| 3.2.3 桂枝、乌梅、桑白皮、木香、大黄联合抑菌实验结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第四章 桂枝抗结核杆菌活性成分的跟踪分离 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 实验材料 |
| 4.1.2 实验方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 桂枝提取物不同萃取层的抑菌活性实验结果 |
| 4.2.2 桂枝提取物石油醚萃取层的分离结果 |
| 4.2.3 单体化合物GD-01的抑菌活性实验结果 |
| 4.2.4 单体化合物GD-01抗结核杆菌的作用机制初探结果 |
| 4.3 讨论 |
| 第五章 乌梅抗结核杆菌活性成分的跟踪分离 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 实验方法 |
| 5.2 结果 |
| 5.2.1 乌梅醇提物不同萃取层抗结核杆菌活性实验结果 |
| 5.2.2 乌梅醇提物乙酸乙酯萃取层不同组分的活性跟踪实验结果 |
| 5.2.3 活性单体化合物WD-01的抑菌活性实验结果 |
| 5.2.4 活性单体化合物WD-01结构鉴定 |
| 5.2.5 活性单体化合物WD-01的机制初探结果 |
| 5.3 讨论 |
| 第六章 结论、创新点和后续研究建议 |
| 6.1 主要研究结论 |
| 6.2 论文创新点 |
| 6.3 存在的问题与后续研究建议 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 图版 |
（7）雾化吸入抗菌药物辅助治疗呼吸系统感染性疾病的有效性及安全性的Meta分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 1.资料与方法 |
| 1.1 纳入与排除标准 |
| 1.1.1 纳入标准 |
| 1.1.2 排除标准 |
| 1.2 文献检索与资料提取 |
| 1.2.1 文献检索策略 |
| 1.2.2 文献筛选及资料提取 |
| 1.3 纳入研究的方法学质量评价 |
| 1.4 统计分析 |
| 1.4.1 统计学软件 |
| 1.4.2 效应指标 |
| 1.4.3 异质性检验 |
| 1.4.4 发表偏倚 |
| 2.结果 |
| 2.1 文献检索结果 |
| 2.2 研究质量评价及基本特征 |
| 2.2.1 文献的偏倚风险 |
| 2.2.2 研究的基本特征 |
| 2.3 结局指标的Meta分析结果 |
| 2.3.1 临床症状缓解率 |
| 2.3.2 病菌清除率 |
| 2.3.3 不良反应发生率 |
| 2.3.4 病菌耐药发生率 |
| 2.3.5 疾病加重率 |
| 2.3.6 病死率 |
| 2.4 发表偏倚评估 |
| 2.4.1 临床症状缓解率相关文献的发表偏倚 |
| 2.4.2 病死率相关文献的发表偏倚 |
| 3.讨论 |
| 3.1 有效性 |
| 3.1.1 临床症状缓解率 |
| 3.1.2 病菌清除率 |
| 3.2 安全性 |
| 3.2.1 不良反应发生率 |
| 3.2.2 病菌耐药发生率 |
| 3.2.3 疾病加重率和病死率 |
| 3.3 局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 结核潜伏感染的诊疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体的构建及治疗兔脊柱结核的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 利福喷丁聚乳酸缓释微球的制备及体外评价 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 利福喷丁聚乳酸缓释微球制备、理化性质及体外药物释放的研究 |
| 1.2 利福喷丁聚乳酸缓释微球抗菌能力和组织相容性的研究 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体的构建及体外评价 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 骨髓间充质干细胞分离、培养、鉴定以及多向分化能力 |
| 1.2 利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体的构建及体外评价 |
| 1.3 统计学处理 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体对脊柱结核的治疗及释药性质研究 |
| 1 研究内容与方法 |
| 1.1 兔脊柱结核动物模型的建立及评价 |
| 1.2 利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体对兔脊柱结核的治疗效果及释药性质研究 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
四、一种评价结核病治疗方案抗菌活性的新方法（论文参考文献）
- [1]耐药菌治疗药物的研究进展[J]. 马亦林. 中华临床感染病杂志, 2021(04)
- [2]天然产物启发的功能型大环和氮杂稠环合成研究[D]. 陈露. 中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所), 2021(08)
- [3]氯法齐明及类似物的设计、合成、优化和生物活性研究[D]. 钟丛杉. 中北大学, 2021(01)
- [4]低频低强度超声联合载左氧氟沙星纳米粒靶向抑制BCG及其生物被膜的实验研究[D]. 李刚静. 重庆医科大学, 2021(01)
- [5]基于结核分枝杆菌耐药性研究喹啉类化合物的抗结核活性[D]. 彭有胜. 甘肃农业大学, 2020(12)
- [6]吡嗪酰胺与中药联合抗结核杆菌的药理学研究[D]. 蒋昌河. 贵州大学, 2020(02)
- [7]雾化吸入抗菌药物辅助治疗呼吸系统感染性疾病的有效性及安全性的Meta分析[D]. 王思思. 天津医科大学, 2020(06)
- [8]利福喷丁聚乳酸缓释微球复合体的构建及治疗兔脊柱结核的实验研究[D]. 王震. 新疆医科大学, 2020(07)
- [9]耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）[J]. Chinese Antituberculosis Association;. 中国防痨杂志, 2019(10)
- [10]抗结核药物药代动力学/药效学的研究及进展[J]. 赵皎洁,陆宇. 中国防痨杂志, 2019(06)
标签：分枝杆菌论文; 主要组织相容性复合体论文; 耐药结核病论文; 缓释制剂论文; 生物治疗论文;